Лучшими друзьями для Михаила стали книги. Они питали его детские мечты и фантазии, в которых он видел себя украинским литератором и ученым. (Кстати, уже первые литературные опыты Грушевского, относящиеся к 1885 г., получили высокую оценку И. Нечуй-Левицкого.) Он зачитывался работами украинских историков – Н. Костомарова, П. Кулиша, А. Скальковского, М. Максимовича, – первыми выпусками «Киевской старины» – одного из лучших исторических журналов XIX в. Будущее Михаила вырисовывалось четко.
В 1886 г. он поступил на историко-филологический факультет Киевского университета, где его наставником стал известный украинский историк В.Б. Антонович. Уже на третьем курсе М. Грушевский начал большую работу «Очерк истории Киевской земли от смерти Ярослава до конца XIV в.». В 1891 г. после публикации работа была удостоена золотой медали и стала его кандидатской диссертацией. Критики отмечали прекрасное знание источников и способность автора к анализу исторических концепций.
По протекции научного руководителя способного выпускника через год приняли на кафедру истории для «приготовления к профессорскому званию». Грушевский сдал магистерские экзамены, а в мае 1894 г. защитил магистерскую диссертацию «Барское староство. Исторические очерки», посвященную истории Подолья XIV-XVIII вв. В этот период своей жизни он принимал активное участие в деятельности Киевской «старой» Громады – организации украинской интеллигенции.
1894 г. стал переломным в жизни молодого ученого: по рекомендации В. Антоновича Грушевский был утвержден профессором кафедры всемирной истории Львовского университета. Во Львове он наряду с напряженной лекционной работой с головой ушел в деятельность Научного общества им. Т. Шевченко (НОШ), где был избран руководителем философско-исторического отдела и редактором «Записок Научного общества им. Т. Шевченко».
Возглавив общество в 1897 г., ученый превратил его в подобие украинской Академии наук. В НОШ начали работать историческая, философская и естественно-математическая секции, действовали музей, библиотека, типография, книжный магазин. По инициативе М. Грушевского начался выпуск «Источников к истории Украины-Руси» – уникального этнографического сборника.
Еще во львовский период своей деятельности ученый решился воплотить в жизнь давнишнюю творческую мечту – создать обобщающую работу по истории Украины. Это казалось ему делом чести своей и своего поколения. В 1899 г. вышел первый том монументального труда Грушевского «История Украины-Руси». Вначале предполагалось издать трехтомное сочинение, но по мере исследовательской работы труд разрастался и в итоговом варианте представляет собой неоконченный десятитомник. До 1913 г. вышло 7 томов и первая половина восьмого. Последний, десятый том был опубликован уже после смерти ученого в 1937 г. Позже увидели свет и краткие, так сказать, «полумерные» варианты этой работы: «Очерк истории украинского народа» (1904) и «Иллюстрированная история Украины» (1911). В этих сочинениях М.С.Грушевский, опираясь на обширный документальный материал, данные этнографии и археологии, доказывал, что история украинского народа началась не с XIV в., как до этого считалось, а с IV в., со времен славянских племен антов. Первым украинским самостоятельным государством была Киевская Русь, преемницей которой ученый считал не Владимиро-Суздальскую, а Галицко-Волынскую землю. В сжатом виде свою концепцию Грушевский изложил в ставшей широко известной статье «Обычная схема Русской истории и дело рационального изложения истории восточного славянства». С воодушевлением воспринятая славянской интеллигенцией, статья встретила неприятие и осуждение в официальной российской историографии.
Грушевскому во время работы в Львовском университете удалось создать свою историческую школу, к которой принадлежат такие известные украинские историки, как И. Крипьякевич, И. Джиджора, Е. Трелецкий, С. Томашевский.
В Галиции Михаил Сергеевич начал и политическую деятельность. Довольно быстро он сблизился с представителями демократической элиты Западной Украины, в частности с выдающимся поэтом, ученым и общественным деятелем И.Я. Франко. Профессор Грушевский стал одним из инициаторов основания Украинской национально-демократической партии, заняв в ней пост заместителя председателя. Но довольно скоро он разошелся с большинством руководства партии, так как отстаивал более радикальные позиции. Свои взгляды ученый смог выразить на страницах журнала «Литературно-научный вестник», где стал проводить идею равноправия украинцев с поляками, русскими и австрийцами. Это вызвало обострение отношений с влиятельными польскими кругами, которые фактически похоронили его идею создания во Львове украинского университета.
Зато в личной жизни Михаила Сергеевича все обстояло благополучно. В 1896 г. он женился на учительнице одной из местных школ – Марии Вояковской. А через 4 года в семье Грушевских появился их единственный ребенок – дочь Катя (Кулюня, как ее называли родители).