Поправив здоровье, в 1910 г. студентка вернулась в консерваторию, которую окончила спустя два года. Выпускница успешно прошла прослушивание в Мариинском театре в Петербурге, но не решилась уехать из родной Москвы и просила, чтобы ей назначили пробу в Большом театре. Надежде предложили спеть там арию Далилы из оперы Сен-Санса «Самсон и Далила». Она пела удачно и была зачислена в труппу.
Незадолго до начала Первой мировой войны певица вышла замуж за Павла Сергеевича Архипова. Он заведовал постановочно-монтировочной частью Большого театра, был компанейским человеком, хорошо играл на гитаре. В 1914 г. Павел как прапорщик запаса был призван в армию, но по дороге на фронт серьезно заболел. Врачебная комиссия освободила его от военной службы, и он вернулся к работе в театре. Неизвестно, что послужило причиной расставания, но о муже в своих воспоминаниях артистка больше не говорила ни слова. Два года Надежда Обухова работала сестрой милосердия в госпитале, часто пела раненым солдатам просто в палатах – в Москве, а также в российской провинции.
Пятого февраля 1916 г. она с блеском дебютировала на сцене Большого театра в опере «Пиковая дама» П.И. Чайковского, исполнив партию Полины. На прославленной сцене в ту пору блистало целое созвездие имен: Шаляпин, Нежданова, Собинов, Петров, Савранский. Казалось, сила и совершенство их искусства должны затмить впечатление от выступлений артистки, только-только начинающей свой творческий путь. Но этого не произошло. Вниманием слушателей завладевал чудесный голос необычайно широкого диапазона, с грудными бархатистыми звуками, исключительный по красоте и выразительности. Певица заставляла забывать условности оперного жанра и вместе с ней переживать судьбу ее героинь. За 27 лет работы в Большом театре среди ее лучших ролей были Марфа («Хованщина») и Марина Мнишек («Борис Годунов») в операх М.П. Мусоргского; Любаша («Царская невеста»), Любава («Садко») и Весна («Снегурочка») в операх Н.А. Римского-Корсакова; Кончаковна («Князь Игорь» А.П. Бородина); Кармен в одноименной опере Ж. Бизе; Далила («Самсон и Далила» К. Сен-Санса); Амнерис («Аида») Дж. Верди; Фрика («Валькирия») и Эрда («Золото Рейна») в операх Р. Вагнера и др. Все роли, исполненные артисткой, неизменно отличались какой-то удивительно глубокой и естественной связью вокальной партии и сценического образа с музыкой оперы в целом. Известный композитор и дирижер В.А. Дранишников говорил, что многим певцам полезно было бы поучиться у Обуховой искусству игры тембральных оттенков, помогающему раскрыть эмоциональное состояние героя. Любимейшими ролями, по словам самой исполнительницы, были Марфа в «Хованщине» и Любаша в «Царской невесте», принадлежащие к числу сильных, волевых характеров.
После Октябрьского переворота 1917 г. Надежда Андреевна объездила с концертами всю Россию. В репертуаре певицы значились как оперные арии, так и около трехсот русских романсов и песен. Обухова не только сочетала вокально-сценическую деятельность с камерной, но и добивалась взаимопроникновения и обогащения обеих областей своего творчества. 17 сентября 1922 г. исполнением романса Глинки «Не искушай меня без нужды» Обухова открыла первый в истории послереволюционной России радиоконцерт, а впоследствии пела его в «Бесприданнице» Островского. С этого дня и до последних лет жизни певица регулярно появлялась в студии перед микрофоном. В 1951 г. по просьбе музыкальной редакции она озвучила свои «Мемуары». Яркие рассказы артистки составили четыре радиопередачи и вызвали поток восторженных откликов. Радио и грамзаписи сделали ее имя поистине легендарным во всем мире.
В Большом театре Надежда Андреевна с успехом исполняла сольные партии в Девятой симфонии Л. Бетховена, в Первой симфонии А.Н. Скрябина, в «Реквиеме» В.А. Моцарта и др. Она была участницей концертов в Бетховенском театре Большого театра (романсы Чайковского, «вечера арфы» К. Эрдели и др.). В 1927 г. Обухова стала первой исполнительницей партии принцессы Клариче в московской постановке оперы «Любовь к трем апельсинам» С.С. Прокофьева.
Популярность талантливой певицы неуклонно росла. Ее артистический облик отличался сочетанием совершенного вокального мастерства с искренностью, проникновенностью и благородством художественной интерпретации. Ее близкий друг Иван Семенович Козловский вспоминал: «Мы были соседями многие годы. Была в ее пении та необыкновенная притягательная сила, та сердечность, что и словами-то выразить невозможно. В партии Кармен мне посчастливилось быть ее партнером во время домашних репетиций. Она демонстрировала удивительную гибкость в танце. Но на сцене она не вытанцовывала хабанеру, ее плечи не содрогались под аккомпанемент кастаньет, но спето все было на высочайшем уровне. Языком музыки Надежда Андреевна владела в совершенстве, передавая всю глубину любви и трагедии Кармен.