120 лет жизни – только начало. Как победить старение?

Окислительным стрессом можно назвать устойчивое превышение уровня окислителей в клетке над уровнем восстановителей. Под окислителями прежде всего понимаются активные формы кислорода и азота — так называемые свободные радикалы (рис. 27). Окислительный стресс могут вызывать как внешние стресс-факторы (радиация, тяжелые металлы, гипоксия, гипероксия), так и внутренние процессы, связанные со старением, — дефекты митохондрий, хроническое воспаление, снижение количества антиоксидантных ферментов и веществ — перехватчиков свободных радикалов.

Рис. 27. Причины окислительного стресса

Узнай больше

В основном свободные радикалы в клетке образуются в процессе клеточного дыхания в митохондриях, однако некоторое их количество может возникнуть в цитоплазме, на поверхности клеток или в особых структурах клетки, таких как пероксисомы и микросомы.

Свободные радикалы в определенном количестве необходимы — они помогают клеткам печени и почек окислить и нейтрализовать токсины, клеткам иммунной системы — атаковать инфекционные агенты, синтезировать стероидные гормоны и другие гормоноподобные вещества, стимулируют защитные реакции клетки — остановку клеточного цикла, необходимую для починки повреждений, образование ферментов репарации ДНК, белков теплового шока и антиоксидантных ферментов.

Однако в случае хронического повышения уровня свободных радикалов, особенно в условиях избытка ионов железа и меди, повышающих их токсичность, возникает окислительный стресс, приводящий к повреждению клеточной ДНК, белков и мембран (рис. 28).

Рис. 28. Последствия окислительного стресса

Окислительный стресс приводит к накоплению повреждений и мутаций в митохондриальной и ядерной ДНК, к нарушению регуляции активности генов, укорочению концов хромосом, сшиванию между собой молекул белков, липидов и ДНК с образованием токсичных агрегатов — амилоида и липофусцина.

На тканевом и системном уровне окислительный стресс вызывает гибель клеток (апоптоз и некроз), клеточное старение и хроническое воспаление.

Протеотоксический стресс

Любой белок в клетке и межклеточном матриксе[11] имеет риск подвергнуться различным патологическим модификациям, нарушающим его структуру и функцию. Это может быть:

1) необратимое окисление (так называемое карбонилирование);

2) неферментативная реакция с глюкозой и продуктами ее окисления — гликирование и гликоксидация с образованием конечных продуктов гликирования;

3) сшивание белков с продуктами окисления жиров — липидными пероксидами, а также белков между собой и с ДНК.

Поврежденные таким образом белки в норме подвергаются утилизации при помощи специальной структуры клетки — протеасомы, которая нарезает ненужные белки на кусочки либо особыми цитоплазматическими и митохондриальными ферментами. Активность этих ферментов и структур клетки с возрастом падает. Еще один способ избавления от агрегатов поврежденных белков или целых клеточных органелл — автофагия. В результате нарушения регуляции определенных генов с возрастом снижается активность процессов утилизации белковых агрегатов (микроавтофагия) и поврежденных митохондрий (митофагия). Как следствие происходит накопление старческого пигмента липофусцина, запускающего каскад неблагоприятных для нашего долголетия изменений и способствующих окислительному стрессу избежавших утилизации поврежденных митохондрий.