Начало гонений на жидовствующих совпало с несколькими событиями. Еще в 1490 Иван III пригласил ко двору врача-еврея из Венеции, некоего Леона Жид овина (Мистро Леона Жид овина) и «велел ему лечить сына своего князя Ивана». Лечение оказалось напрасным, Иван Молодой умер, и лекарю-еврею отрубили голову. Расправа с ним стала началом наступления на ересь. Пострадали и сочувствовавшие жидовствующим: была заключена вместе с малолетним сыном Дмитрием в темницу Елена Волошанка. Эти события связывали и с растущим влиянием родственников второй жены Ивана III — Софьи Палеолог (племянницы последнего византийского императора Константина Палеолога, ревностной поборницы ортодоксального православия). Пользуясь поддержкой Софьи, основной оппонент «жидовствующих» — Иосиф Волоцкий — решился обвинить митрополита Зосиму в покровительстве еретикам и добился того, чтобы «антихристов предтеча Зосима» в 1504 году отрекся от митрополии. Обратившись к Ивану III, Иосиф Волоцкий как главный борец с «пагубной и богохульной бурей» потребовал репрессивных мер в отношении еретиков.
Для борьбы с еретиками были заново прочитаны основные церковные книги и из них изъято все чуждое православной традиции. По инициативе архиепископа Геннадия была полностью переведена на русский язык Библия, а также некоторые полемические сочинения. Наиболее полно критика учения «жидовствующих» оказалась изложена в сочинении «Просветитель», написанном игуменом Волоцкого монастыря Иосифом. Свою роль в идейной борьбе с еретиками сыграл и составленный Нилом Сорским сборник житий с изложением в них жития Феодора Студита и жития Иоанна Дамаскина, осуждавших иконоборчество.
На Соборе предлагали казнить еретиков, но волею Ивана III их осудили на заточение, а ересь прокляли. «Такое наказание по суровости века и по важности разврата было весьма человеколюбиво». После Собора 1490 года Зосима еще несколько лет оставался сторонником ереси и пытался сплотить сторонников, но был раскрыт, и в 1494 году великий князь повелел ему добровольно удалиться в монастырь.
Конец влияния жидовствующих совпал с церковным собором 1504 года, постановившим предать жидовствующих расправе. После собора 1504 года церковь обвиняла евреев в том, что они склоняли православных к ереси. Поэтому борьба с жидовствующими ужесточила и политику по отношению к евреям. Практически все значимые проповедники из числа жидовствующих в Москве сложили головы на плахе, других сожгли. Всех еретиков предали церковному проклятию «со всеми их поборниками и соумышленниками».
Ощутимым последствием борьбы с «жидовствующими» и их осуждения на церковном соборе 1504 года стал рост религиозной нетерпимости, массовое неприятие иудаизма и евреев в Московской Руси. Словом «жидовин» стали называть отступников от православной веры, «антихристов», коих считали колдунами, чернокнижниками и «совратителями душевными», испытывая перед ним суеверный страх. Изредка купцы-евреи из Литвы и Польши «ходили с товарами» в Московию через Смоленск и Новгород, но московиты теперь нередко грабили проезжих, да и в Москве к ним относились враждебно, отбирали товары. А с воцарением на престол Ивана IV Грозного ситуация в России резко изменилась к худшему. Новый царь не признавал евреев, не желающих креститься и исповедовать Христа. Он их либо сжигал живьем, либо бросал в воду. Въезд в Москву иностранным евреям-купцам был запрещен. Иван Грозный распорядился не впускать евреев-торговцев в русскую столицу, если они не соглашались на смену веры (крещение).
Несмотря на столь крутые меры, «ересь жидовствующих» не исчезла и продолжала тайно распространяться в России, но не проявлялась открыто вплоть до середины XVIII века.
Особенно сильно стала распространяться ересь жидовствующих со времени царствования императрицы Екатерины II, когда дозволено было баптистам и меннонитам, а вместе с ними и евреям, свободно селиться в России по Заволжью и губерниям Екатеринославской, Таврической и Саратовской. Жидовствующие увидели для своей пропаганды удобную почву среди русского населения, особенно у молокан. Многие из них, охотно принимая воззрения жидовствующих, становились последователями секты.
В советской историографии термин жидовствующие почти не употреблялся. Ересь жидовствующих именовалась «Новгородско-московской ересью», всячески затушевывалась ее связь с иудаизмом. Исследователи опирались в своих оценках только на русские источники (так, по признанию Никоновской летописи, «ересь жидовствующих» была прежде всего «брожением умов» и побуждала к чтению книг). Историки подчеркивали антифеодальный, просветительский характер движения.