Превосходившая численностью персидская армия выстроила в центре свои лучшие войска, составленные главным образом из наемников-греков и тяжеловооруженных пехотинцев. Упиравшееся в море правое крыло было образовано крупным кавалерийским корпусом под командованием
Около середины дня молодой царь, которому только что исполнилось 23 года, объехал на коне тщательно выровненный на значительном расстоянии от реки фронт своего войска и обратился к военачальникам с громкими словами ободрения, а затем занят позицию на стыке правого фланга и центра, напротив колесницы Дария. Александр начал атаку с места в карьер. Несмотря на утверждения Харета Митиленского, управлявшего двором Александра, сомнительно, чтобы тот мерился силой непосредственно с Дарием и чтобы Царь Царей, превосходный стрелок из лука, собственноручно ранил молодого и порывистого македонянина. Наделе же «в письме с рассказом о сражении, которое Александр направил окружению Антипатра (регента Македонии)… говорится лишь, что он получил удар мечом в бедро и что эта рана (уже третья после его восшествия на престол) не имела тяжелых последствий» (
Но эта битва, столь шумно воспетая впоследствии и изображенная в красках Филоксеном Эритрейским (копией его картины является мозаика из Помпеи, находящаяся в Неаполитанском музее), была успешна лишь наполовину. Дарию, который бросил на равнине Исса и в ущельях Амана свою колесницу, обоз и несколько тысяч убитых, удалось спастись от победителя бегством. С ним ускользнули от погони по меньшей мере 4 тысячи персидских всадников под командованием наиболее деятельных военачальников, среди которых, возможно, был и Набарзан. Пустившись по северной царской дороге, они обосновались в Каппадокии и Пафлагонии, то есть в областях, расположенных в центре Анатолийского нагорья, к северу и востоку от него, — в тех, которые в ноябре 333 года все еще оставались по сути вне сферы македонского контроля. Здесь они начали набор войска и через несколько месяцев оказались во главе значительных сил, готовых отвоевать обратно всю Малую Азию к западу от Галиса, между тем как в Европе спартанский царь Агис сплачивал антимакедонскую коалицию. Оставшиеся в живых после Исса греческие наемники предпочли Александру Дария.
Все, что осталось от македонского флота и флота союзников, призванных в 333 году, чтобы освободить проливы и спешно прикрыть берега Фракии и Македонии, не могло противостоять громадному кипро-финикийскому флоту перса Фарнабаза, который овладел Милетом и островами Хиосом, Андросом, Сифносом. На протяжении осени 333 года три главных полиса Греции — вновь отстроенные Фивы, пощаженные Афины, независимая Спарта — отправили посольства в Дамаск. Они хотели объединиться с Дарием против Александра. То был критический момент: македонское командование находилось в полном смысле слова на перекрестке четырех дорог — следует ли повернуть обратно, двигаться на юг, преследовать Дария или идти выручать Грецию? Был избран путь на юг.
Царь Тира