В ходе сражений, которыми сопровождался в августе 329 года марш в направлении Яксарта (ныне Сырдарья) на северной оконечности империи, Александр напал на горную крепость местного племени, перебившего нескольких его всадников. Во время штурма ногу Александра пронзила стрела. Началась ужасная карательная война. По всей Согдиане, которую взбаламутил Спитамен, этот неуловимый всадник (а, возможно, также и жрецы, верные порядкам, которые проповедовал как раз в этих местах в VII в. Заратуштра), уничтожались македонские гарнизоны, совершались набеги на армейские обозы, проповедовалась освободительная война. Александр, который все еще хромал, снова овладел шестью или семью крепостями, охранявшими границу вдоль реки, лично участвовал в уличных боях в Курушкате («Город Кира», ныне Ура-Тюбе в 73 км к юго-западу от Ходжента) и снова был ранен крупным камнем, попавшим в затылок, после чего штурмующие резали защитников крепости, обращали их в рабство, грабили, изгоняли жителей из домов. Вопреки мнению своего прорицателя Аристандра и части штаба Александр, который в довершение ко всему был болен дизентерией, в сентябре 329 года принял решение переправиться через Яксарт на самом севере нынешнего Узбекистана, в 150 километрах к югу от Ташкента. На сей раз на бурдюках были расположены мостки, достаточно прочные и большие, чтобы нести лошадей и машины, а также достаточно устойчивые, чтобы с них вести прицельную стрельбу из катапульт. На другом берегу Александр повел полки гетайров в атаку на скифов, пока не потерял сознание, так что спутникам пришлось унести его, бредящего, с поля боя. Победа досталась македонянам, но степь — сакам.
Однако сражение это произвело на обитавших в теперешнем Казахстане всадников и лучников весьма сильное впечатление, так что вождь одного сакского племени хаомаваргов (кочевники-«изготовители хаомы») предложил Александру союз и дары. «В письме, направленном Антипатру, где в подробностях описаны эти события, Александр говорит, что царь скифов предложил ему в жены свою дочь, однако об амазонках ничего не сообщает» (
Вернувшись в октябре 329 года из своего короткого 20-километрового набега на саков, которых также называют скифами, Александр принял решение оборонять границу, возведя здесь город, аналогичный трем предыдущим Александриям. Это была Александрия Эсхата, «Крайняя», или просто Александрия Согдийская. Городские укрепления длиною в 60 стадий (10800 м) были построены в три недели, и это говорит о том, что царь оставался здесь 20 дней. Он заселил город македонскими воинами, греческими наемниками, согдийцами и скифами, взятыми в плен у Курушкарты и в семи захваченных небольших крепостях, а также теми местными жителями, которые сами того пожелали. Этот «крайний» город, находившийся всего в нескольких днях пути от китайской империи, покоится под нынешним Ходжентом.
В это время перс Спитамен внезапно осадил Мараканду. Оповещенный о том Александр послал туда отряд в 60 верховых гетайров, 800 конных и 1500 пеших наемников. Недалеко от нынешнего Обручева они попали в засаду, в которой погибло более чем три четверти отряда. Повелев не говорить воинам об этом несчастье, дабы не сеять паники, Александр поспешил на выручку. Уже через четыре дня он прибыл на место побоища. Спитамен бежал на запад. Македонские пикинеры и легкая пехота преследовали его на протяжении 280 километров, но пустыня остановила их за Бухарой, после чего они подвергли разорению этот край, омываемый протекающим посреди Согдианы Зеравшаном (в античности его называли Политиметом), и перебили всех способных носить оружие. Далее, следуя по древнему пути, соединявшему оазисы, через Трибактру (современная Бухара), Карши, Дербент, Термез (который называли тогда Александрией Оксианой), Александр на зиму встал в Бактрии, в 336 километрах к северо-западу от Кабула. Крепость Вазирабад, по-персидски Apг, до сих пор высится на месте древней столицы Бактрианы Зариаспы, «златовласого» города, как называли его местные обитатели.