После разгрома персов под Иссом Парменион занял Дамаск. Количество захваченных там сокровищ и важное положение отдельных из захваченных личностей говорит о функции данного города, послужившего не просто удобным местом для хранения казны и размещения нонкомбатантов; по всему видно, что Дарий намеревался превратить его в основную оперативную базу для войны с македонянином. Царь царей явно не предполагал, что потерпит сокрушительное поражение в одном-единственном боевом соприкосновении и будет вынужден искать спасения в глубине бескрайней державы.
Тем временем Дарий продолжал бегство на восток. К нему присоединились и другие уцелевшие после побоища числом около 4000 человек, и главной целью его служил скорейший переход Евфрата, дабы оставить эту могучую реку между собой и Александром. 8000 греческих воинов, прежде перебежавших в стан Дария, уносили ноги на запад. Добравшись до финикийского берега в Триполи около горы Ливан, они обнаружили корабли, которые изначально привезли их на восток с Лесбоса. Спалив лишние суда с целью предотвратить преследование, некоторые через Кипр ушли в Египет, а другие, по всей вероятности, избрали путь в Грецию, где поступили на службу к царю Спарты Агису.
Принимая во внимание решительную победу Александра и количество задействованных в столкновении сил, продолжительность самого боевого противостояния приходится считать поразительно короткой. Сражение разыгралось в ноябрьский день, вместе с тем светового дня явно хватило на длительное и результативное преследование разгромленного войска. Утром Александр медленно и осторожно продвигался в направлении персидских позиций, при этом у полководцев с обеих сторон еще хватило времени рассмотреть неприятельское построение и соответствующим образом передислоцировать части накануне битвы. Само сражение едва ли могло занять несколько часов.
Для Александра его победа и особенно вся ситуация в свете кончины Мемнона предоставила возможность продолжить завоевание и назначить на административные должности новых сатрапов, вручив им обязанности по подавлению сопротивления в Малой Азии. Антигон Монофталм, некий Птолемей (вероятно, даже родственник Антигона) и Балакр принялись энергично разделываться с оставшимися персидскими силами.
По смерти Мемнона командование эскадрами Дария в Эгейском регионе приняли персидские флотоводцы Фарнабаз и Автофрадат. Они продолжали базироваться на Хиосе, а также держались избранной Мемноном стратегии, основывавшейся на стремлении подорвать господство македонян на греческой континентальной территории и на островах, в то время как Александр преследовал собственные стратегические цели — завоевание Востока. Между тем в Греции у персов нашелся единомышленник — царь Спарты Агис, который размышлял сходным образом и стремился объединить собственные усилия с усилиями персидских адмиралов.
Он сел на трирему и без лишнего эскорта и помпы отправился на встречу с Фар-набазом на остров Сифнос в Кикладах. Цель визита состояла в получении вспомоществования от персов в кораблях и денежных средствах и гарантий оказания ими спартанцам всесторонней поддержки в войне против Антипатра в Греции.
Новости о побоище у Исса достигли ушей Агиса и персидских командиров как раз тогда, когда они занимались обсуждением планов на Сифносе. Фарнабаз поспешил обратно на Хиос. Ему и в самом деле было чего опасаться — существовала опасность, что победа Александра воодушевит всех сторонников македонян на востоке побережья Эгейского моря на активную борьбу по низвержению персидского главенства. Учитывая сложившуюся ситуацию, Агис, безусловно, не получил той помощи, на которую рассчитывал: Автофрадат дал ему всего десять кораблей и 30 талантов серебра. Царь Спарты послал все это брату, Агесилаю, с указаниями полностью заплатить гребцам и отправить флотилию на Крит для предотвращения перехода острова на сторону македонцев. Операция прошла вполне успешно. Через несколько месяцев к Агису прибыли некоторые греческие наемники из числа воевавших против Александра при Иссе. Как бы там ни было, из Афин он поддержки не получил. На Пелопоннесе несколько городов выразили желание ответить на призыв Спарты и стать под ее знамена, но Мессана, Аргос и Мегаполь — все традиционные враги спартанцев — вовсе не собирались противодействовать македонцам. Основная проблема Агиса как раз и заключалась в численности, и когда он наконец оказался вынужден вступить под стенами враждебного Мегаполя в битву с македонским деблокировочным войском Антипатра, спартанцев сокрушила армия, вдвое превосходившая их количественно. Сам царь умер как герой, продолжая сражаться на коленях после того, как рана в ногу лишила его возможности биться стоя.