Обратив в бегство противника на персидском левом фланге, Александр развернулся в сторону своего левого крыла и, врубившись в ряды греческих наемников, расстроил их единство, вследствие чего вынудил либо откатываться от реки, либо умирать на месте. После этого македонская фаланга вновь смогла продолжить продвижение, уничтожая тех из вражеских пехотинцев, кто уцелел под ударами конницы Александра.
Войско Дария подошло совсем близко к успеху у себя на правом фланге в бою с македонским левым крылом, где командование принадлежало Пармениону. Там, у берега и на прилегавшей к нему ровной полосе суши, подавляющее превосходство в коннице, совершенно очевидно, могло превратиться в решающее преимущество. Получали ли командиры персидской правофланговой кавалерии в тот момент приказы непосредственно от самого Дария, сказать с точностью трудно, но в любом случае офицеры на этом участке едва мирились с отведенными им чисто оборонительными задачами, и скоро персидские всадники устремились через реку в атаку против фессалийской конницы, находившейся как раз напротив. Завязалось ожесточенное сражение, когда же воины персидского правого крыла стали свидетелями крушения центра и левого фланга войска и осознали опасность окружения, они бросились спасаться бегством. Как часто бывает, их попытка унести ноги целыми и невредимыми стала причиной еще большего урона, поскольку фессалийцы преследовали откатывавшегося в беспорядке противника буквально по пятам.
Разгром армии Дария на этом участке скоро принял катастрофические формы. Многие из беглецов имели тяжелое вооружение и снаряжение. Всадники или не успевали уйти от более быстрого неприятеля, или бросали оружие и оказывались беззащитными перед врагом, если тот нагонял их. Когда среди разрастающейся паники они сгрудились в узком горном проходе, лошади нередко падали на землю вместе с седоками, и немало их погибло, будучи затоптанными теми, кто напирал сзади. Кавалерия Пармениона преследовала их неустанно, и обратившиеся в бегство персидские пехотинцы, которых командование разместило позади конницы, теперь несли такие же большие потери, как и всадники.
Дарий не сидел и не ждал, пока рухнет его правое крыло. В тот момент, когда яростный натиск Александра привел к развалу левого фланга персов, царь царей поспешил покинуть поле на колеснице, которая несла его быстро и резво до тех пор, пока позволяла почва. Когда же повозка очутилась на каменистых тропках, что вели на восток и на север, он бросил колесницу вместе с оружием и кое-какими деталями одеяния, после чего вскочил на лошадь, дабы бежать уже без особых затруднений. Древние историки рассказывают нам, что впряженные в его колесницу кони были ранены и не годились для скачки, а потому он воспользовался заводной лошадью, привязанной позади колесницы как раз в качестве спасательного средства при возникновении подобной критической ситуации. В любом случае, ночь позволила персидскому государю ускользнуть от преследователей Александра, и македонскому царю достались лишь брошенные Дарием колесница и снаряжение.
Древние источники сообщают нам о 100 000 убитых или взятых в плен при Иссе персидских пехотинцах, потери же в коннице исчисляют в 10 000 человек. Данные представляются несообразно высокими и должны, вероятно, восприниматься как очередная попытка завышения нанесенного врагу урона историками Александра. Как бы там ни было, потери персидское войско понесло значительные. Вполне возможно, куда больше воинов полегло в бегстве после битвы, нежели в самом сражении, что бывало весьма обычным явлением в военном деле античности. Несколько высокопоставленных командиров у персов, проявивших себя более решительно и смело, чем Дарий, пали в том бою. Иные из них ранее пережили Граник. В отличие от противника, урон на стороне Александра оказался незначительным. Мы, между тем, имеем дело только с информацией из македонских пропагандистских источников, а потому истории вроде сенсационного описания единоборства Александра и Дария следует воспринимать с большой настороженностью.