Ранее уважавшие обычаи и учреждения Армении сасанидские шахиншахи воспользовались упразднением Аршакидской династии и в 428 году стали энергично расширять иранское культурное и религиозное влияние. Однако в этом им стали активно мешать и местные князья, и церковные иерархи. Большую роль сыграли в этом такие талантливые писатели-полемисты, как, например, Езник из Кольба, чей трактат «Против сект» представляет собой умное обличение вредоносности язычества и еретических учений. Открытое преследование армянских христиан началось при персидском шахиншахе Ездегерде II (439–457 гг.). Столкновение достигло своего апогея в 449 году, когда Ездегерд обнародовал в Армении и Кавказской Албании указ с требованием немедленного принятия всем населением официального маздакизма. Персы направили во все города и селения опытных проповедников-зороастрийцев в сопровождении войск. В указе говорилось: «Если вы добровольно примете наш закон, вы получите от нашего царя дары и почести. Но если вы не примете его добровольно, у нас есть приказ построить во всех селениях и во всех уголках храмы поклонения огню, возжечь там огонь Ваграма и назначить по всей стране законоучителей – магов и мобадов. А если кто возмутится против этого, то подлежит смерти, а жена и дети его изгнанию».
Видимо, к этому периоду религиозных преследований следует отнести руины храма огнепоклонников, обнаруженные в крипте патриаршего собора в Эчмиадзине рядом с остатками древней христианской церкви. Среди христиан, претерпевших в это время мученическую смерть, были святой Атом Гнуни и святой Манатджир Рштуни.
Армяне воззвали о помощи к Византии. Однако император Феодосий II умер в 450 году, а сменивший его Марциан был слишком поглощен внутренними неурядицами и религиозными раздорами, чтобы откликнуться на просьбы армян. Армянские епископы собрались в Арташате и единогласно решили защищать до последнего христианскую веру. Ряд влиятельных представителей армянской знати были приглашены в персидскую столицу Ктесифон, где им было предложено на выбор: или отвергнуть христианство, или навсегда отправиться в изгнание. Чтобы вернуться домой и организовать там сопротивление, они притворились, что отказываются от своей веры. Жрецы зороастризма, вздымая символические знаки своей религии, с триумфом проводили этих лжеренегатов домой, но на равнинах Багреванда их встретили и разогнали вооруженные жители во главе с архиепископом святым Гевондом.
Разразилось народное восстание под предводительством князя Вардана Мамиконяна. К несчастью, группа князей, которую возглавлял Васак Сюнийский, вышла из борьбы и заключила мир с персами. Когда 2 июня 451 года произошла битва под Аварайром, 66 тысяч армян под командой Вардана Мамиконяна столкнулись с 220-тысячным персидским войском, усиленным отрядом боевых слонов, причем в рядах врага сражались и армянские предатели. Вардан и восемь других генералов пали на поле боя, и персы одержали победу. Но битва была столь жестока и кровопролитна, что победителям пришлось забыть о своей мечте покорить Армению. В конце концов было достигнуто соглашение, но лишь после того, как большое число епископов и священников, включая патриарха святого Ховсепа, были взяты в плен, доставлены к персидскому двору, где претерпели мученическую смерть за веру. Вардан Мамиконян причислен армянской церковью к лику ее святых, а годовщина битвы при Аварайре отмечается как один из главных памятных дней.
Любопытно заметить, что дочь Вардана Мамиконяна, княжна Шушаник (Сусанна), также числится среди святых, на этот раз грузинской церкви. Она была замужем за наместником Варскеном, правившим от имени персидского шахиншаха краем пустошей между Арменией и Грузией. Его резиденцией был Цуртав. Чтобы добиться благосклонности персов, Варскен отказался от христианской веры своих предков, но Шушаник прокляла его за отступничество и после нескольких лет пыток и издевательств была предана смерти.