Самолеты С-74 должны были получить двигатели "Райт" R- 3350 (2500 л.с.), но проблемы с их поставками вынудили в марте 1943 г. принять решение о возвращении к изначально запроектированным R-4360. Однако запуск "Глоубмастера" в производство задерживался — приоритетной для завода "Дуглас" в Лонг Бич являлась программа выпуска легких бомбардировщиков А-26 "Инвэйдер". Выкатка первого экземпляра С-74 состоялась лишь в июле 1945 г., а в воздух он впервые поднялся 5 сентября — уже после капитуляции Японии. Окончание Второй мировой войны отразилось и на планах закупки самолетов — в конечном итоге было построено лишь 14 С-74. Первый из них передали ВВС Армии США 11 октября 1945 г., а последний — 28 апреля 1947 г.
В момент своего появления "Глоубмастер" с максимальной взлетной массой 78 т являлся самым тяжелым в мире сухопутным самолетом. Бомбардировщик В-29 он превосходил по длине на 7,5 м, размаху крыльев — на 9,7 м, массе пустого самолета — на 5,2 т, а максимальной взлетной — аж на 17,5 т.
Серийные С-74 оборудовались моторами R-4360-27 (3000 л.с.), но осенью 1947 г. их заменили на более мощные R- 4360-49 (3250 л.с.). В начале 1949 г. "глоубмастеры" подверглись ещё одной переделке: отдельные фонари кабины пилотов заменили общим, существенно облегчившим взаимодействие и сделавшим более комфортными многочасовые полеты. Экипаж С-74 состоял из пяти человек: командира, второго пилота, штурмана, бортрадиста и бортинженера. Максимальная грузоподъемность самолета составляла 22700 кг. Объемистая грузовая кабина позволяла разместить 125 солдат или 115 раненых на носилках. Можно было перевозить две 105-мм гаубицы с тягачами и боекомплектом, 10 двигателей R-3350 или 15 — V-1710, а легкие "джипы" размещались в грузовой кабине в два ряда. Помимо нижней рампы, серийные самолеты получили ещё и большую грузовую дверь в левом борту перед крылом (поднимающуюся вверх).
Строевые части получили 11 "Глоубмастеров" I: второй экземпляр разбился 5 августа 1946 г. при испытаниях на пикирование (все четыре члена экипажа спаслись с парашютами), четвертый — использовался для статических испытаний, а пятый переделали в прототип С-124. Ввод С-74 в эксплуатацию занял достаточно много времени — пришлось повозиться с доводкой моторов и решить целый ряд других проблем. Первоначально перевозка личного состава была запрещена. Лишь в марте 1947 г. С-74 прошел соответствующую сертификацию. При этом, правда, оказалось, что самолет совершенно не годится для высадки парашютистов.
Первой строевой частью, эксплуатировавшей "Глоубмастеры" I, стала "эскадрилья С-74" ("С-74 squadron"), сформированная в сентябре 1946 г. в аэропорту Мемфис, а вскоре передислоцированная на авиабазу Моррисон Филд (шт. Флорида). В июле 1947-го С-74 передали в 521-ю транспортную группу (Брукли, шт. Алабама), где они вошли в 17-ю и 19-ю АЭ. В октябре 1948 г. группу переименовали в 1601- ю, а обе эскадрильи свели в одну — 1260-ю. Год спустя группа вновь сменила номер — на 1703-й, в июле 1952 г. эскадрилью С-74 разделили на две — 3-ю и 6-ю.
"Боевым" дебютом для "Глоубмастера" стало участие в Берлинском воздушном мосту. Для этой цели выделили один самолет, совершивший в октябре 1948 г. несколько рейсов. Однако в дальнейшем от применения С-74 на Берлинском маршруте отказались по двум причинам: излишней требовательности самолета к качеству ВПП и протеста советской стороны, увидевшей в "Глоубмастере" "закамуфлированный бомбардировщик". Однако в дальнейшем С-74 использовались для обеспечения воздушного моста: они доставляли запасные двигатели R-2000 для самолетов С-54, совершая рейсы между Брукли и Франкфуртом-на-Майне с промежуточными посадками на Бермудских и Азорских о-вах.
В мае 1949 г. С-74 установил рекорд, перевезя из США в Англию 75 пассажиров — наибольшее количество на трансатлантическом рейсе к тому времени. Однако рекорд держался недолго — уже в ноябре С-74 преодолел дистанцию от Брукли до Марэма (Англия) с 103 людьми (пассажирами и членами экипажа) на борту. Полет продолжался ровно сутки и, если учесть, что грузовая кабина "Глоубмастера" была негерметичной — вряд ли был особо комфортным.
Достаточно интенсивно С-74 применялись во время войны в Корее — они работали на линии, связывающей континентальную часть США с Гавайями. В течение семи месяцев, с июля 1950 г. по январь 1951 г., они перевезли 2486 раненых, 550 других пассажиров и 58100 кг грузов.