На ЗИСе в течение весны — лета 1942 года был завершен необходимый технологический цикл подготовки ЗИС-42 к производству применительно к жестким условиям войны. В конце сентября первая промышленная партия — девять упрощенных, по сравнению с эталоном, машин с двигателями ЗИС-5 Миасского автомоторного завода (мощностью фактически не более 69 л.с.) — была отправлена под Сталинград. Для помощи в освоении новой техники, обучении правильной ее эксплуатации, а также для сбора информации о результатах боевого применения сюда же командировали конструктора А.Ф.Андронова. ЗИС-42 в основном использовались как тягачи для 85-мм пушек 52К в отдельных зенитных артиллерийских дивизионах (ОЗАД), решавших задачи противотанковой обороны. В дальнейшем число ОЗАД довели до шести, по 16 ЗИС-42 в каждом. Применение новых машин непрерывно расширялось, росло и производство: до конца года было выпущено уже 752 ЗИС-42 с темпом сборки до 7 — 8 машин в сутки.
В первую очередь их направляли на Западный, Северо-Западный, Волховский и Карельский фронты, где они показали хорошую подвижность по рыхлому снегу глубиной 0,55 — 0,6 м, а по фирну— свыше 1 м, чему, кстати, способствовала и низкая скорость движения машины—снег, будучи уплотненным, успевал смерзаться. Использование ЗИС-42 на этих фронтах в качестве тягача для буксировки 76-мм дивизионных пушек Ф-22УСВ, ЗИС-З, 122-мм гаубиц и других артсистем массой до 3000 кг оказалось достаточно эффективным и поэтому оправданным. Изначально недостаточными были только приемистость и средние скорости движения: по заснеженному проселку — 8—14 км/ч, по снежной целине — 7—12 км/ч, по размытому дождем бездорожью — только 5,2 км/ч (скорость пешехода). Плохая маневренность, особенно в гололед (радиус поворота — более 15 м), объяснялась большой базой гусеничной тележки, неведущими управляемыми колесами и отсутствием подтормаживания бортов при больших поворотах руля. Отмечались также чрезмерный расход топлива на бездорожье (свыше 200 л) и продольная раскачка машины при движении по неровностям (из-за значительной неподрессоренной массы движителей).
С весны 1943 года, при эксплуатации ЗИС-42 на тяжелых грунтах — густой грязи, болотистой луговине, сыпучем песке, на косогорах, канавах, глубококолейных разбитых дорогах начались массовые выходы машин из строя из-за катастрофического износа и серьезных поломок ходовой части и трансмиссии — все стало "сыпаться". Гусеницы намертво забивались грязью, вытягивались, сваливались и просто рвались, сбивался шаг зацепления, что тоже способствовало сходу гусеницы; деформировались и ломались рамы тележек, особенно на поворотах; отслаивались резиновые бандажи катков и лопались их диски. Мало того, обрывались приводные цепи (в войну их качество ухудшилось), ломались полуоси, конические пары и подшипники заднего моста (слабое место и на ЗИС-5), скручивались карданные валы и валы сошек рулевого механизма (то, что никогда не наблюдалось на ЗИС-5), "не держали" тормоза, к тому же совершенно не защищенные от попадания в них грязи.