Успех первых пассажирских реактивных самолетов стимулировал появление ближнемагистральных реактивных машин, которые принесли скорость и комфорт реактивной авиации на линии сравнительно небольшой протяженности. В создании машин этого класса ОКБ было одним из первых. И опять, стремясь получить и дать стране в короткий срок эффективную технику, ОКБ, создавая свой первый реактивный ближнемагистральный Ту-124, идет по пути использования проверенных компоновочных и многих конструктивных решений, принятых для Ту-104. Ту-124 стал как бы уменьшенной копией «большого» Ту-104.
Непосредственным развитием Ту-124 стал Ту-134 задумывавшийся первоначально, как глубокая модификация Ту- 124. Ту-134 на долгие годы утвердил себя в системе гражданского воздушного флота как один из основных пассажирских самолетов «Аэрофлота» и многих зарубежных авиакомпаний. Опытная машина совершила первый полет в 1963 году, а в 1967 году Ту- 134 вышли на регулярные линии. До настоящего времени Ту-134 продолжают летать, перевозя пассажиров.
В конце 50-х – начале 60-х годов ОКБ упорно работает над освоением техники сверхзвукового полета. В этот период испытываются и передаются на оснащение ВВС дальний сверхзвуковой бомбардировщик и ракетоносец Ту-22 и сверхзвуковой барражирующий истребитель-перехватчик Ту-128. В 1964 году принимается на вооружение дальний сверхзвуковой беспилотный разведчик Ту-123 «Ястреб», ставший первенцем в семействе туполевских беспилотных разведывательных комплексов.
60-е годы в ОКБ проходят под знаком разработки нового среднемагистрального пассажирского самолета Ту-154, который в 70-е годы пришел на смену реактивным пассажирским самолетам первого поколения, а также создания первого в мире сверхзвукового пассажирского самолета Ту-144.
Среднемагистральный Ту-154, пришедший на смену первым отечественным реактивным пассажирским самолетам Ту-104, Ил-18 и Ан-10, стал для ОКБ поворотным этапом в разработке современных пассажирских самолетов. Впервые в практике ОКБ проектировался пассажирский самолет, в основе конструкции которого даже отдаленно не было военного прототипа. Это позволило создать высокоэффективный пассажирский самолет, экономические и эксплуатационные характеристики которого, вкупе с летными данными, ставили его в один ряд с его лучшими зарубежными аналогами.
Ту-154 совершил первый полет в 1968 году, а уже с начала 70-х годов эти машины начали активно эксплуатироваться на магистральных линиях страны и стали поставляться за пределы СССР в нескольких модификациях. Как и Ту-134, самолет продолжает успешно эксплуатироваться.
Создание первого в мире сверхзвукового пассажирского самолета Ту-144 – это отдельная славная глава в истории ОКБ. В ходе разработки Ту-144 удалось успешно решить целый ряд сложнейших научно-технических задач сверхзвуковой пассажирской авиации, что позволяет с оптимизмом смотреть в будущее этого направления развития пассажирского авиационного транспорта и, в частности, на создание сверхзвукового пассажирского самолета второго поколения. Программа создания Ту-144 вообще незаслуженно редко вспоминается или вспоминается в основном в отрицательном контексте. На самом деле создание Ту-144 привело к мощному скачку в развитии не только техники и технологий длительного сверхзвукового полета в самом широком понимании этих понятий, но заложило фундамент для дальнейшего продвижения в области разработки сверхзвуковых пассажирских самолетов второго поколения (СПС-2), а также создания боевых ударных комплексов Ту-22М и Ту-160 на основе многорежимных ракетоносцев-бомбардировщиков, созданных в короткие сроки с использованием богатого опыта проектирования и освоения Ту-144.
В 90-е годы ОКБ проводило совместные работы со специалистами США по теме СПС-2 на летающей лаборатории Ту-144ЛЛ. Эти работы показали, что Ту-144 намного опередил свое время, позволив на практике проверить сложнейшие технические проблемы по программе СПС-2. И не вина создателей Ту-144, что его судьба по многим объективным и субъективным причинам в Аэрофлоте сложилась не слишком удачной. ОКБ сделало все возможное, чтобы создать самолет, который и сегодня можно законно отнести к одной из вершин отечественного самолетостроения.
Во второй половине 60-х годов в ОКБ проектируется многорежимный дальний ракетоносец-бомбардировщик с изменяемой стреловидностью крыла – Ту-22М, ставший в процессе своего развития основой отечественной Дальней авиации и авиации ВМФ, эти самолеты постепенно пришли на смену дозвуковым Ту-16 и первым сверхзвуковым Ту-22.