При нормальном взлетном весе Ан-12 мог выполнять взлет и набор высоты и при отказе одного из двигателей, что и допускалось инструкцией. Тяговооруженность Ан-12 была достаточной и для полета самолета с двумя неработающими двигателями, в том числе – на одном крыле. В строю, впрочем, такие полеты никогда не отрабатывались ввиду крайнего характера режима, при котором всякая ошибка уже не могла быть исправлена. Что касается запуска в полете, то при грамотных и скоординированных действиях экипажа он разрешался на скоростях 300-330 км/ ч и высотах от двух до восьми тысяч метров. Допускалось выполнение до трех тренировочных запусков по условиям надежной работы пускового блока.
В ходе предпусковой подготовки и запуска силовой установки первые Ан-12 не могли обойтись без аэродромного агрегата. Прежним поршневым машинам для запуска достаточно было воздушного баллона, турбовинтовому самолету требовался куда более мощный источник. Ввиду особенностей ТВД, обладающего солидными моментами инерции ротора и 4,5-метрового винта, для холодной прокрутки перед выходом на пусковой режим необходима была изрядная мощность, которую бортовые аккумуляторы просто не в силах были выдать. Со временем разработчики учли претензии военных к недостаточной автономности и оперативности подготовки самолета, и с модификации Ан-12Б самолеты стали оснащаться бортовым турбогенератором ТГ-16, обеспечивавшим работу самолетной энергетики, запуск двигателей и обогрев кабины (к слову, впервые на отечественных самолетах вспомогательная силовая установка появилась на Ту-4 – как и на американском прототипе В-29, на машине стоял небольшой поршневой двухтактный мотор М-10 с генератором, приспособленным к наземному и воздушному запуску двигателей с помощью электроинерционного стартера, а также питанию оборудования и многочисленных электромеханизмов). С 1963 года самолеты Ан-12 с бортовой ВСУ начали поступать в части, где заслужили прозвище «пятимоторных». Достаточно мощный турбоагрегат обеспечивал самостоятельный запуск ТВД и электроснабжение бортовой сети, сделав возможными почти все необходимые проверки и предполетную подготовку без внешних источников энергообеспечения. Появление первых самолетов с ВСУ сопровождалось рядом забавных казусов, когда аэродромная публика, непривычная к наличию на борту «лишнего» турбоагрегата, удивлялась – почему у самолета с ревущим двигателем не вращаются винты.
К началу 1962 года в эксплуатацию поступили АИ-20А III серии, которым двигателисты установили срок службы до первого ремонта в 400 часов. Однако и на четвертом году службы и серийного выпуска после 200 часов наработки не исключались прогары камеры сгорания. По ресурсу АИ-20 в это время уступал даже иным турбореактивным двигателям, что существенно сказывалось на эксплуатации самолетного парка. Напрягаться приходилось и промышленности, обеспечивавшей эксплуатирующие организации необходимыми фондами двигателей для замены выработавших ресурс.
В отношении техники пилотирования Ан-12 требовал внимания на взлетно-посадочных режимах. То же можно отнести и к другим самолетам – близость земли всегда служит мобилизующим фактором, – однако при изрядной «парусности» Ан-12 с большой боковой проекцией и, особенно, килем требовался повышенный контроль при ветреной погоде и своевременное парирование крена и сноса скоординированными дачами руля и элеронов. На земле ощутимым было сочетание больших размеров тяжелой машины с узкой колеей шасси, особенно при посадке.
Поскольку двигатели АИ-20 на минимальном полетном режиме «Полетный малый газ» давали изрядную тягу, препятствовавшую снижению, а при «Наземном…» ее недоставало для удержания на глиссаде, на Ан-12 использовалась своеобразная методика посадки: при подходе следовало убрать до "наземной" защелки РУДы внутренних двигателей, сохраняя в "полетном" положении внешние, что обеспечивало приемлемую скорость снижения.
Даже при высоком расположении крыла Ан-12 имели место случаи посадок с заносом и раскачкой, завершавшиеся касанием земли винтами, а то и консолью. «Показательную поломку» допустил экипаж заводских испытателей 26 июня 1958 года при демонстрации новой машины руководству Минобороны. При выполнении посадки на Центральном аэродроме в Москве из- за промашки летчиков самолет дал «козла», его занесло с большим креном, винты крайнего правого двигателя задели землю, правая стойка разрушилась и Ан-12 замер поперек полосы, припав на крыло. Со временем подобные случаи практически сошли на нет даже среди новичков, особенно с началом подготовки летчиков Ан-12 в Ивановском учебном центре, где этим занимались опытные инструкторы-методисты.