В 1521 г. были приняты другие важные решения, касающиеся внутреннего устройства империи. Попытки реформировать это устройство предпринял еще Максимилиан I, который основал в 1495 г. имперскую судебную палату, заложил основы имперского правительства как постоянного института и пытался достичь в империи всеобщего мира как политического основания государственного единства. Усилия Максимилиана продолжил его внук, однако воплощение интеграционной программы в жизнь наталкивалось на сопротивление князей, многие из которых склонялись к протестантизму. В конце концов Карл V передал полномочия имперского наместника своему младшему брату Фердинанду в надежде на то, что склонный к компромиссам принц сможет удержать Германию под контролем. Сам Карл тем временем занялся важнейшими геополитическими задачами — борьбой с Францией и Турцией.
* * *
Атака на Францию была организована императором и его полководцами с двух направлений — юго-западного, со стороны Наварры и Пиренеев, и юго-восточного, из Италии. Если на первом добиться серьезных успехов Карлу не удалось, то на втором в 1525 г. счастье улыбнулось ему в битве при Павии, где французы потерпели сокрушительное поражение, а король Франциск I был взят в плен. Год спустя, когда пленный король находился в Мадриде, император вынудил его подписать мир, весьма невыгодный для Франции. Позднее, вернувшись на родину (вместо себя он отправил в Испанию в качестве заложников двоих сыновей), Франциск отказался соблюдать условия этого соглашения, заявив, что пошел на него под давлением со стороны Карла. Война продолжалась и завершилась лишь в 1529 г. в Камбре так называемым «дамским миром», решающую роль в заключении которого сыграли мать короля Элеонора Савойская и тетка императора Маргарита, правительница Нидерландов.
Главным последствием войн с Францией в 20-е гг. стало благоприятное для Габсбургов изменение баланса сил в Италии: около 40 процентов территории страны оказалось под их непосредственным владычеством, а многие североитальянские князья стали вассалами или союзниками императора. Армия Карла V наводила страх на Италию. Особенно дурную славу его солдатам, да и самому монарху, принесла Sacco di Roma — разграбление императорскими войсками Рима в марте 1527 г.
Франция, впрочем, не думала сдаваться. В 30-е гг. между Франциском и Карлом вновь вспыхнула война, на сей раз из-за Миланского герцогства. Несколько лет спустя император решил нанести упорному противнику последний удар, вторгшись в 1544 г. с большой армией в саму Францию. Наступление на Париж оказалось удачным, и перепуганный Франциск вновь согласился на невыгодный мир, подписанный в Крепи. Впрочем, в тот момент Карл не мог чувствовать себя стопроцентным победителем: поддержка Франции была необходима ему на новом этапе борьбы с протестантами в Германии, поэтому император согласился на предложенную королем династическую комбинацию — брак герцога Орлеанского с одной из габсбургских принцесс. Однако герцог вскоре умер, а предложенную Францией замену в лице принца Генриха (будущего Генриха II) император неблагоразумно отверг.
Так Карл V упустил последний шанс заключить прочный мир с Францией. Это был серьезный промах императора: вскоре военная мощь французов возродилась, и в 50-е гг. новый король Генрих II продолжил борьбу. Только в апреле 1559 г., когда Карла V уже не было в живых, мир в Като-Камбрези положил конец многолетним войнам Франции с империей и Испанией. Так и не была выполнена максималистская программа Меркурино Гаттинары, первого канцлера императора Карла, добивавшегося уничтожения Франции как великой державы и превращения ее в покорного вассала габсбургской imperia universalis.