Немногим успешнее шли дела императора на восточном фланге, где его противником была Османская империя, переживавшая в XVI столетии период наивысшего военно-политического подъема. После взятия султаном Сулейманом Белграда (1521) и победоносной для турок битвы у Мохача (1526) турецкая экспансия на юго-востоке Европы приняла устрашающие размеры. Фердинанд I, преемник Ягеллонов, унаследовал лишь западную часть Венгерского королевства (так называемая «королевская Венгрия»). На востоке было создано Трансильванское княжество, вассал Турции, не признавшей права Габсбургов на венгерскую корону. Третья часть расчлененной страны («турецкая Венгрия») перешла под непосредственное управление правительства Османской империи. В 1529 г. османские полчища подступили к стенам Вены, Но защитникам города удалось отбить оба штурма, предпринятые турками. Зато в 1541 г. османы взяли столицу Венгрии — Буду, которая оставалась под их властью более 140 лет.
* * *
Ни о каких долгосрочных успехах внешней политики императора не могло быть и речи, пока в самой империи шла ожесточенная религиозно-политическая борьба. В 1530 г. на очередном рейхстаге в Аугсбурге Карл V предпринял попытку добиться примирения и единства. В отличие от многих своих предшественников, император вполне искренне стремился к религиозному миру, который развязал бы ему руки для борьбы с французами и османами. Неудача, которую он потерпел и в этом деле, была лишь отчасти вызвана ошибками и предрассудками самого Карла.
Дальнейшие взаимоотношения императора с представителями противоборствующих конфессий на протяжении полутора десятилетий представляли собой запутанный клубок угроз и обещаний, уступок и деклараций. Теснимый внешними врагами, нуждающийся в деньгах и войсках, источником которых служила для него империя, Карл был обречен на тактические маневры в религиозном вопросе. В начале 40-х гг. на рейхстаге в Регенсбурге протестантам удалось добиться от него довольно значительных послаблений — в частности, временного закрепления за ними церковных имуществ, конфискованных в ходе Реформации, и прекращения судебных процессов по религиозным делам.