После смерти Сталина сохранил должность заместителя председателя Совета Министров и возглавил министерство внутренней и внешней торговли, образованное тогда же объединением министерства внешней торговли и министерства торговли. 24 августа того же года оно было опять разъединено, Микоян стал министром торговли. Был единственным человеком, кто проголосовал против отставки Берии. Также он первым до Хрущёва выступил с осуждением культа личности Сталина. В конечном итоге поддержал Хрущёва в осуждении Сталина. Так, во время съезда выступил фактически с антисталинской речью (хотя и не называя Сталина по имени), заявив о существовании «культа личности», подчеркнув необходимость мирного сосуществования с Западом и мирного пути к социализму, подвергнув критике труды Сталина – «Краткий курс истории ВКП(б)» и «Экономические проблемы социализма в СССР».
Вероятно, после смерти Сталина Микоян вздохнул с облегчением. Но он всё равно продолжал вести себя очень осторожно, ведь непонятно было, кто возьмёт вверх. Когда решали, что делать с Берия, то Микоян признал его виновность, но одновременно выразил надежду, что «потерявший доверие» Лаврентий Павлович «учтёт критику». Не торопился Микоян и с поддержкой десталинизации, которую затеял Хрущёв.
Причем надо заметить, что в организации репрессий Микоян принимал активнейшее участие (как и «разоблачитель» Хрущёв), несмотря на свой, вроде бы совсем уж «мирный» статус.
Он санкционировал и даже был инициатором ареста сотен работников наркоматов внешней торговли и пищевой промышленности. В 1937 году Микоян выезжал в Армянскую ССР для «чистки» местных кадров. Он же возглавлял комиссию по обвинению в контрреволюции видных партийцев и был содокладчиком наркома внутренних дел Н.И. Ежова на февральско-мартовском пленуме ЦК (1937 год) по делу Н.И. Бухарина. И почему-то именно ему доверили выступать от имени Политбюро ЦК на торжественном активе НКВД, посвященном двадцатилетнему юбилею «органов».
После смерти Сталина Микоян пытается реализовать себя в области внешней политики. И здесь он занимает довольно-таки либеральную позицию в отношении восточноевропейских стран. Когда начались выступления в Венгрии и Польше в 1956 году, Анастас Иванович высказал сомнение в целесообразности задействовать войска. Он считал, что тамошние страны сами должны разобраться со своими проблемами. Скорее всего, ему казалось менее хлопотным и более эффективным перестать нажимать на политические рычаги, упирая на экономику.
Микоян допустил очень большую ошибку, явно переоценив возможности венгерского руководства. Вместе с М.А. Сусловым он прибыл в Венгрию 24 октября, и оттуда они давали во многом неверную информацию. Так, было доложено, что тамошнее руководство слишком уж высокого мнения о своих противниках, тогда как «все очаги повстанцев подавлены, идет ликвидация самого главного очага на радиостанции, где сосредоточено около 4 тысяч человек». В дальнейшем Микоян и Суслов были вынуждены констатировать резкое ухудшение обстановки. Но даже и 30 октября, накануне своего возвращения в Москву, они сообщали в Кремль, что так и не имеют окончательной точки зрения на сложившуюся ситуацию. Это, конечно, потрясающий пример недостатка политической воли (пусть и в одном, конкретном «эпизоде»), который был следствием «либерализма».
А.И. Микоян был наиболее характерным представителем прослойки партийно-государственных технократов, порожденных промышленной модернизацией. Их энергичность, деловитость и аскетизм немало способствовали подъему страны. Однако их узкий прагматизм препятствовал дальнейшей модернизации. В условиях же непрекращающейся западной экспансии он вёл к компромиссам, зачастую неоправданным, и попытке решать многие сложные проблемы путём «импорта» (в самом широком смысле) с Запада. Сначала это был импорт товаров, потом пришло время импорта идей и моделей.
Н. С. Хрущёв уже в 1954 году поручил Микояну дипломатическую задачу: как человек, не ассоциировавшийся со сталинской внешней политикой, он был направлен в Югославию для урегулирования отношений с Тито.
Перед ХХ съездом КПСС (февраль 1956 г.) предложил Н. С. Хрущеву создать комиссию по расследованию сталинских репрессий. Возглавил первую комиссию по реабилитации жертв политических репрессий.
Решительно встал на защиту Н. С. Хрущева на июньском (1957 г.) Пленуме ЦК КПСС, фактически отстраненного от руководства работой Президиума ЦК. 23.10.1956 г. на заседании Президиума ЦК, обсуждавшем информацию Г. К. Жукова о положении в Венгрии, был единственным, кто высказался против введения советских войск: «Руками самих венгров наведем порядок. Введем войска – подпортим себе дело. Политические меры попробовать, а потом войска вводить».