Максим Грек был поражен количеством древних рукописей, книг латинских и греческих в княжеской библиотеке, которая не отпиралась почти столетие. К сожалению, эта библиотека была практически полностью уничтожена во времена Великой Смуты. Остались лишь те книги, которые успел извлечь и перевести Максим Грек.
С ревностью и вдохновением принялся преподобный монах за великий и ответственный труд. Особо удручали Максима неточности перевода, которыми пользовались в богослужебной и богословской практике, а также наличие в первоисточниках множества еретических вкраплений, поправок и исправлений.
Первой задачей Максима стал перевод огромной, на полторы тысячи страниц, Толковой Псалтири — труд, вызвавший всеобщее восхищение и признание. Эту работу он закончил всего лишь за один год и пять месяцев.
Вслед за Псалтирью были переведены Толковый Апостол, сочинения святителей Иоанна Златоустого, Григория Богослова, Василия Великого, Афанасия Великого, Кирилла Александрийского. Трудно было Максиму от чистой пшеницы толкований святых отцов отделять примеси еретических плевел. Требовалась строгая осмотрительность и глубокое знание богословия. Особую трудность представляло исправление ошибок, которые из-за малограмотности, неаккуратности, а порой и из-за элементарной небрежности переписчиков остались в текстах Библии и богослужебных книг. Эти исправления и стали первым камнем преткновения в отношениях Максима Грека с некоторыми представителями Русской Церкви. Ведь неверные слова, предложения и определения уже успели за многие годы накрепко войти в богослужебную практику — стали обиходом, изменять который не хотели и всячески тому противились.
Кроме того, благодаря своему блестящему уму и широкой образованности, преподобный Максим, несмотря на свою сосредоточенность на литературных трудах, тем не менее не мог не оказаться в центре светских, церковных и политических событий современного ему Московского государства. Он не мог не видеть множество недостатков в русской жизни, громадного количества суеверий и откровенно языческих традиций, накрепко вошедших в жизнь тогдашней Руси. Молчать Максим Грек не мог, мнения свои в тайне не хранил, да еще и обличал невзирая на лица, что вскоре сделало его жертвой доносов, к которым прибавлялись как измышления, так и откровенные небылицы. Образованность, ум и знания далеко не всегда вызывают лишь восхищение и признательность. Часто они способны вселять зависть и злобу в сердца не вполне доброжелательных людей. Так произошло и с преподобным Максимом: многие ему завидовали и всячески старались оклеветать перед власть имущими. Не способствовало улучшению положения и то, что у Максима сложились не вполне хорошие отношения с московским митрополитом Даниилом, который не мог, да и, по-видимому, не хотел быть совестью русского народа, наставником и правдивым советником государя, а лишь покорно потакал любым царским желаниям.
Охлаждению в отношениях с великим князем и митрополитом способствовала также и принципиальная позиция Максима Грека, занятая им в истории развода государя со своей законной супругой Соломонией Сабуровой: ради женитьбы на обольстительной полячке Елене Глинской князь отправил жену в монастырь. Этот факт настолько возмутил преподобного, что он даже написал трактат (актуальный во все времена) под названием: «Слово к оставляющим жен своих без вины законныя».
Именно во время трудов преподобного Максима в Москве разгорелся спор между нестяжателями и иосифлянами: двое мужей, со временем прославленные в лике святых, — преподобные Нил Сорский и Иосиф Волоцкий — обсуждали возможность для монастырей владеть богатствами и имениями. Максим Грек не мог остаться в стороне и в своих статьях об иноческом жительстве он с пафосом Савонаролы резко осуждал монастырское землевладение, ростовщичество и сребролюбие. Тогдашние иерархи Церкви, пользовавшиеся полной поддержкой государя, простить ему это просто не могли. Преподобного Максима, по сути вернувшего людям книжную святоотеческую мудрость, судят на двух церковных соборах — 1525 и 1531 годов, причем в вину ему вменяют преднамеренное искажение текстов богослужебных книг. Для сурового приговора данных обвинений было недостаточно, но тут же находятся клеветники, свидетельствующие, что богомудрый подвижник по злодейскому умыслу искажал суть Священного Писания.
Максим Грек просит отпустить его на Афон, но осуждается как еретик и по приговору церковного суда отправляется в заточение в Иосифо-Волоцкий, а затем в тверской Отрочий монастырь. Около 20 лет проводит преподобный в сырой, тесной келье. Терпит голод и холод. Долгое время ему не позволяли даже на короткое время выйти на свежий воздух.