Биохимия старения

Вся биологическая информация в живых организмах заключена в генетическом материале, т. е. в ДНК. Поэтому любое повреждение структуры и нарушение функций генетического материала может привести к изменениям структуры и функций организма. В процессе развития многоклеточных организмов в генетическом материале наблюдаются функциональные изменения двух типов. Во-первых, несмотря на то что все клетки образуются из единственной зиготы, на ранних стадиях развития происходит их дифференцировка, вследствие чего определенные клетки производят специфические белки, которые не продуцируются другими клетками. Вот несколько примеров такой специфичности: гемоглобин образуется в эритроцитах, иммуноглобулины — в лимфоцитах, инсулин — в β-клетках островков Лангерганса, казеин — в молочной железе и т. п. Эти белки закодированы в специфических генах, которые присутствуют в клетках всех типов. Однако в результате дифференцировки эти гены активны только в специфических клетках и неактивны в других. В противоположность этому гены гистонов, негистоновых хромосомных белков, ферментов гликолиза и т. п. активны во всех видах клеток, благодаря чему эти белки имеются во всех клетках.

Во-вторых, хотя на ранних стадиях развития репликация ДНК, а затем деление клеток происходят во всех клетках, после некоторого периода увеличения числа клеток и развития организма на определенных стадиях дифференцировки в клетках некоторых типов синтез ДНК и деление клеток прекращаются. В качестве примера можно привести нейроны, а также клетки скелетной и сердечной мышцы позвоночных, которые перестают делиться вскоре после рождения, т. е. становятся постмитотическими. Некоторые из них по окончании периода развития стареют и умирают, но большая часть продолжает функционировать в течение всей жизни. Так, в клетках костного мозга, эпителия и т. п. синтез ДНК и деление продолжаются на протяжении всей жизни, т. е. эти клетки остаются премитотическими.

Каково же значение этих двух функциональных изменений в ДНК для организма и для процесса старения? Все многоклеточные организмы начинают стареть после достижения половой зрелости. Являются ли причиной старения дифференцировка и (или) постмитотическая природа клеток? Будет ли предотвращено старение, если остановить одно или оба изменения ДНК? Являются ли эти функциональные изменения ДНК необратимыми? Известно, что ДНК в клетках не находится в изолированном состоянии. Она связана в комплекс с белками двух типов: гистонами и негистоновыми хромосомными белками (НГБ), которые вместе с ДНК образуют надмолекулярный комплекс, называемый хроматином и представляющий собой генетический аппарат эукариотов. Три компонента присутствуют в комплексе приблизительно в равных пропорциях. Здесь же обнаружена и РНК, однако полагают, что она является продуктом транскрипции ДНК, а не структурным компонентом. Функция ДНК известна, роль же белков в функционировании хроматина определена недостаточно. Изменяются ли они в течение жизни? Для того чтобы выяснить, вносят ли вклад в процесс старения изменения в одном или нескольких компонентах хроматина, необходимо установить его химический состав и структуру. Структура и функции хроматина описаны в нескольких обзорах [12, 57, 74, 112, 116, 199,354].

Гистоны

Гистоны — белки с малой молекулярной массой — обнаружены в хроматине всех эукариотов. Их впервые открыли в 1943 г. Стедман и Стедман [330]. Эти белки имеют основной характер и положительно заряжены при физиологических значениях рН, поскольку они богаты лизиновыми и аргининовыми остатками. Они не содержат триптофана и присутствуют в клетках в отношении 1:1 с ДНК. Имеется пять основных типов гистонов: Н1, H2A, H2B, Н3 и Н4, которые различаются по величине соотношения лизина и аргинина. Их легко разделить с помощью электрофореза в полиакриламидном геле (рис. 2.1). Некоторые характеристики гистонов из тимуса теленка приведены в табл. 2.1.

Таблица 2.1.Параметры гистонов из тимуса теленка

Рис. 2.1.Электрофореграмма гистонов в полиакриламидном геле

Важное свойство всех гистонов состоит в том, что их положительно заряженные лизиновые и аргининовые остатки образуют кластеры в особых областях полипептидной цепи. Этим и объясняется наличие во вторичной структуре гистонов вытянутых β-структур. Очевидно, эти положительно заряженные β-структуры связываются с отрицательно заряженными фосфатными группами ДНК сильнее, чем с другими группами. Нейтрализация положительных зарядов в гистонах должна приводить к их отделению от ДНК. Из табл. 2.1 видно, что гистоны H2A, H2B, Н3 и Н4, находящиеся внутри нуклеосом, имеют больше вытянутых β-структур, чем гистон Н1, расположенный между нуклеосомами.