Биохимия старения

Схема потока информации у эукариот выглядит следующим образом: ДНК→РНК→Белок. Скорость образования и количество различных белков, необходимых для осуществления специфических функций, может регулироваться на одном или на нескольких этапах: а) транскрипция гетерогенных ядерных РНК(гяРНК) — предшественников на хроматине; б) процессинг гяРНК-предшественников до зрелых мРНК, способных к трансляции; в) трансляция мРНК на рибосомах и г) разрушение белков различными факторами. Кроме того, количество активных и неактивных белков, способных к активированию, может регулироваться путем непосредственной модуляции активности белков, например их фосфорилированием и аденилированием. Транскрипция, которая является первым и главным этапом в приведенной выше последовательности событий, может модулироваться с помощью изменений в структурной организации хроматина. Эти изменения, по-видимому, могут касаться: а) образования нужной конформации ДНК, б) доступности ДНК для ДНК-полимеразы, в) степени ассоциации гистонов и НГБ с ДНК, г) модификаций гистонов и НГБ, изменяющих их ассоциацию с ДНК.

Изменения транскрипции и, следовательно, активности хроматина происходят во время дифференцировки. Когда активно делящиеся миобластные клетки сливаются, чтобы образовать многоядерную неделящуюся клетку мышцы, изменяется структура синтезируемой РНК и уменьшается ее общее количество [377], а образование рибосомной РНК (рРНК) сильно падает [87]. Это подтверждается тем фактом, что количество РНК, гибридизованной с ДНК после слияния клеток, значительно меньше, чем в делящихся клетках. Процентное содержание РНК с уникальными последовательностями оснований после слияния выше. Это указывает на то, что в дифференцированных клетках экспрессия специфических генов выше, чем других генов, в отличие от делящихся, недифференцированных клеток. Таким образом, во время и после дифференцировки происходят как качественные, так и количественные изменения активности хроматина. По-видимому, имеются контролирующие механизмы, воздействующие как на уникальные, так и на повторяющиеся последовательности ДНК. Клетки сердечной мышцы после рождения перестают делиться, и это сопровождается уменьшением транскрипции. Их ДНК становится менее восприимчивой к ДНКазе I, и температура ее плавления повышается [231].

Описанным выше наблюдениям не противоречат данные, согласно которым слияние миобластов сопровождается сильным увеличением активности креатинфосфокиназы (КФК), что указывает на более интенсивную транскрипцию ее мРНК [257, 259, 317а]. Показано, что активность КФК у цыпленка увеличивается в период дифференцировки в 20 раз, и причиной этому служит увеличение количества ММ-изофермента. Отсюда следует, что транскрибируется преимущественно ген М-субъединицы [235]. Другим важным изменением, происходящим во время дифференцировки сердечной мышцы, является полное прекращение синтеза ДНК-полимеразы [86].

Подобные изменения в транскрипционной активности хроматина происходят на стадии эмбриогенеза у амфибий [102] и морских ежей [118]. Качественные изменения наблюдаются и при индуцированной гормонами дифференцировке молочной железы [355]. Механизм, с помощью которого осуществляется дифференциальная экспрессия генов, неизвестен. Вопрос заключается в том, возникают ли изменения в хроматине — структурные и функциональные — после достижения зрелости и ведут ли эти изменения к старению организма. Для того чтобы найти ответ на эти вопросы, многие исследователи изучали разные свойства хроматина в зависимости от возраста.