Биохимия старения

Изучение метилирования гистонов из мозга крыс показало, что эта модификация с возрастом также замедляется, особенно в случае гистонов Н3 и Н4 (рис. 2.10) [348]. Однако метилирование является стабильной модификацией, и поэтому несмотря на то, что с возрастом происходит замедление включения групп ¹⁴СН₃, общее число метальных групп в гистонах увеличивается, так как те группы, которые были введены в более раннем возрасте, уже не удаляются. При метилировании гистонов, особенно при образовании триметиллизиновых остатков гистона Н3, их связь с ДНК усиливается. Эстрадиол стимулирует метилирование гистона Н2В, а кальций — гистона Н3. Эти модуляционные эффекты в старческом возрасте отсутствуют. Ковалентные модификации определенных гистонов специфическими эффекторами, несомненно, меняют не только структуру, но и функции хроматина.

Рис. 2.10.Влияние кальция и эстрадиола на метилирование отдельных гистонов коры головного мозга крыс-самок разного возраста [348].

_{А. Норма. Б. Добавлен Са²⁺. В. Добавлен эстрадиол}

Содержание НГБ с возрастом уменьшается [208, 384]. Метаболически активные ткани содержат больше этих белков, чем неактивные. По-видимому, с уменьшением их количества активность тканей снижается. Электрофорезом НГБ мозга в полиакриламидном геле были показаны не только качественные, но и количественные возрастные изменения во фракциях НГБ [185]. Ковалентные модификации НГБ и их модуляция различными эндогенными эффекторами также зависят от возраста [182, 183, 185, 349]. Показано, что фосфорилирование, ацетилирование и метилирование НГБ мозга в старости очень сильно замедляются. Кальций стимулирует их фосфорилирование как в среднем, так и в старческом возрасте. Однако стимулирующий эффект эстрадиола, наблюдающийся в среднем возрасте, в старости не проявляется (рис. 2.11, 2.12). Кальций не стимулирует ацетилирование НГБ, а эстрадиол и адреналин стимулируют его у молодых крыс, но не оказывают влияния в случае крыс среднего возраста и старых крыс (рис. 2.13). Ни кальций, ни эстрадиол не влияют на метилирование НГБ. Показано, что эти эффекторы модулируют модификацию специфических НГБ [185]. Вероятно, фосфорилирование НГБ более важно для экспрессии генов, чем их ацетилирование и метилирование. Как позволяют предположить эти данные, замедление ковалентных модификаций НГБ в старческом возрасте может происходить из-за того, что соответствующие центры становятся малодоступными. Это в свою очередь может быть обусловлена конформационными изменениями в хроматине вследствие более сильного связывания НГБ с ДНК.

Рис. 2.11. Влияние кальция на фосфорилирование отдельных НГБ коры головного мозга крыс-самок разного возраста [185].

 _{А. Норма. Б. Добавлен Са²⁺}

Рис. 2.12. Влияние эстрадиола на фосфорилирование отдельных НГБ белков коры головного мозга крыс-самок разного возраста [185].

_{А. Норма. Б. Добавлен эстрадиол}

Рис. 2.13. Влияние кальция и эстрадиола на ацетилирование отдельных НГБ коры головного мозга крыс-самок разного возраста [185].

_{А. Норма. Б. Добавлен Са²⁺. В. Добавлен эстрадиол}

Функции хроматина самым тесным образом связаны с его структурной организацией, и если структура меняется, то, несомненно, меняются и функции. К функциям хроматина относятся репликация и транскрипция. Показано, что у свободноживущей нематоды Turbatrix aceti, клетки которой не делятся, активность ДНК-полимеразы с возрастом уменьшается [45].

Есть сообщение, что синтез ДНК в постмитотических тканях — в мозгу, сердце и печени — у старых крыс усиливается [294]. Клетки этих тканей не вступают в митоз. Поэтому предполагают, что синтез ДНК в них происходит только в целях репарации ДНК, которая в старческом возрасте в большей степени подвергается расщеплению [80, 81]. В клетках слюнной железы крыс синтез ДНК индуцируется изопротеренолом (изадрином), но лагпериод индукции с возрастом увеличивается, а степень индукции уменьшается [4].

Исследования, выполненные in vitro на клетках фибробластов в культуре, показали, что с уменьшением способности клеток к делению и с увеличением продолжительности клеточного цикла в поздних пассажах (фаза III) активность ДНК-полимеразы уменьшается [360]. Кроме того, в таких клетках наблюдается уменьшение количества репараций ДНК [233].

Резюме