Биохимия старения

Каждый клон В-лимфоцитов вырабатывает плазматические клетки, которые синтезируют Ig только одного типа. Вариабельные и константные области L- и Н-цепей Ig кодируются различными генами [10, 23, 75, 93, 119, 128]. Имеются три семейства генов иммуноглобулинов. Полагают, что одно семейство состоит из набора генов, кодирующих вариабельные области как L-, так и Н-цепей. Близко на той же хромосоме расположено второе семейство, состоящее из меньшего числа генов, которые кодируют две константные области L-цепи, χ и λ. Третье семейство кодирует константные области различных классов и подклассов Н-цепей. Гены внутри каждого семейства сцеплены, но сами семейства не сцеплены. Каждое семейство генов Ig представлено в гаплоидном наборе хромосом, полученном от одного родителя, только один раз. Предполагают, что проявляются гены только одной из двух хромосом, поскольку известно, что даже у индивидуума, гетерозиготного по генетическому маркеру Ig, в каждой плазматической клетке выражается только один аллель. Это явление называется аллельным исключением [19].

Каков же механизм, благодаря которому в организме животного вырабатываются тысячи типов различных иммуноглобулинов? Этот механизм должен обеспечить селективную экспрессию только одного из двух генов L-цепи, χ или λ; при этом вариабельный ген должен функционировать вместе с константным. По данному механизму определенный вариабельный ген должен функционировать вместе с одним из пяти константных генов для Н-цепи: α, δ, ε, γ, μ. Неизвестно, сколько имеется вариабельных генов. В соответствии с теорией гаметического наследования в геноме представлена вся совокупность необходимых вариабельных генов, однако для их размещения потребовалось бы очень много места. Сторонники теории соматических мутаций полагают, что многообразие вариабельных генов создается мутационным процессом и потому не наследуется.

В настоящее время считается, что гетерогенность антител (т. е. способность организма вырабатывать разнообразные иммуноглобулины для того, чтобы справиться с любым антигеном), вероятно, зависит от наличия в геноме 4–6 генов для вариабельных областей. Согласно этому взгляду, гетерогенность возникает благодаря сочетанию вариабельных генов с очень небольшим числом генов константной области, а также благодаря перестановкам и комбинациям между L- и Н-цепями. Дальнейшие изменения вариабельных генов могут быть вызваны рекомбинациями и соматическими мутациями [10, 25, 93, 103, 104, 119, 128]. Это возможно благодаря существованию гипермутабельных (hv) областей вариабельных генов, которые могут быть предрасположены к таким мутациям.

Гены вариабельных и константных областей L- и Н-цепей не соседствуют друг с другом [10, 23, 75, 93]. В стволовых клетках эмбриона они разделены большими промежуточными областями. Во время процессинга в костном мозге или в фабрициевой сумке V- и С-гены, очевидно, сближаются путем перестройки ДНК, но остаются разделенными промежуточной последовательностью. Селекция V и С-геное возникает, вероятно, после того, как антиген связывается с В-лимфоцитом. При этом V- и С-гены транскрибируются как единый предшественник гетерогенной ядерной РНК (гяРНК), имеющий нетранслируемую последовательность. Затем гяРНК подвергается в ядре сплайсингу и процессингу, в результате чего появляется зрелая мРНК, которая транслируется с образованием L-цепи, имеющей смежные V- и С-области. Описанная модель иллюстрируется рис. 7.8 и 7.9 [93]. В ней видны черты, сходные с транскрипцией и образованием предшественников мРНК для овальбумина и глобулина, которые также имеют промежуточные нетранслируемые последовательности, или интроны.