5—12 июля 1918 в Москве состоялся 1-й съезд КП (б) У, на котором присутствовали 212 делегатов от 45 нелегальных партийных организации У., насчитывавших 4364 членов партии. Съезд определил задачи партийных организации У. в борьбе против оккупантов и внутренней контрреволюции, принял решение об организационном оформлении КП (б) У как составной части РКП (б); подчеркнул верность коммунистов У. ленинским принципам пролетарского интернационализма, призвал их ещё решительнее бороться за революционное объединение У. и Советской России, разоблачил националистический лозунг «самостийности Украины». На основе решений съезда были образованы Всеукраинский центральный военно-революционный комитет (председатель А. С. Бубнов) и 3 подпольных обкома КП (б) У, возглавившие освободительную борьбу трудящихся. Программное значение для КП (б) У имели решения 8-го съезда РКП (б) (март 1919), ленинское «Письмо к рабочим и крестьянам Украины по поводу побед над Деникиным» (декабрь 1919), резолюция ЦК РКП (б) «О Советской власти на Украине», утвержденная 8-й конференцией РКП (б) (декабрь 1919), и др. общепартийные документы.
В период Гражданской войны 1918—20 У. была крупным театром военных действий, и основное внимание КП (б) У уделялось вопросам борьбы с интервентами и внутренней контрреволюцией. На У. развернулось партизанское движение, направляемое Зафронтовым бюро ЦК КП (б) У во главе с С. В. Косиором. Большую роль в мобилизации трудящихся масс на разгром интервентов и внутренней контрреволюции, в восстановлении и укреплении Советской власти на У., в развёртывании государственного, хозяйственного строительства и укреплении единства партийных организаций У. сыграли 2-й (октябрь 1918) и 3-й (март 1919) съезды, 4-я (март 1920) и 5-я (ноябрь 1920) конференции КП (б) У. В годы Гражданской войны партийную, государственную и военную работу на У. вели В. К. Аверин, В. А. Антонов-Овсеенко, Артем (Ф. А. Сергеев), В. Н. Боженко, А. С. Бубнов, К. Е. Ворошилов, Я. Б. Гамарник, Ф. Э. Дзержинский, В. П. Затонский, А. В. Иванов, Л. И. Картвелишвили, Э. И. Квиринг Ф. Я. Кон, С. В. Косиор, Г. И. Котовский, Ю. М. Коцюбинский, Д. З. Мануильский, М. М. Майоров, В. И. Межлаук, Г. К. Орджоникидзе, А. Я. Пархоменко, Г. И. Петровский, В. М. Примаков, Н. Г. Крапивянский, Н. А. Скрыпник, И. Ф. Смирнов (Ласточкин), И. Ф. Федько, М. В. Фрунзе, В. Я. Чубарь, А. Г. Шлихтер, Н. А. Щорс, Я. А. Яковлев и др.
После окончания Гражданской войны КП (б) У сосредоточила усилия украинского народа на восстановлении народного хозяйства. 9-й съезд КП (б) У (1925) подвёл итоги восстановления промышленности и сельского хозяйства У. В период построения социализма КП (б) У организовывала трудящихся республики на осуществление индустриализации, коллективизации сельского хозяйства, задач культурной революции. В ходе социалистического строительства происходило дальнейшее идейное и организационное укрепление КП (б) У на принципах ленинизма. Партийные организации У. вели последовательную борьбу с «левыми коммунистами», децистами, «рабочей оппозицией», троцкистами, правыми уклонистами, местными националистами и др. антипартийными течениями и группировками. В довоенные годы большую партийную работу на У. вели М. А. Бурмистенко, М. С. Гречуха, В. П. Затонский, Л. Р. Корниец, Д. С. Коротченко, С. В. Косиор, П. П. Любченко, Г. И. Петровский, П. П. Постышев, Н. А. Скрыпник, В. Я. Чубарь, Н. М. Шверник, А. С. Щербаков и др.
В период Великой Отечественной войны 1941—45 КП (б) У выступала организатором и вдохновителем борьбы украинского народа против фашистских захватчиков. На фронт было направлено свыше 240 тыс. коммунистов. В партизанских отрядах и подполье на временно оккупированной территории У. сражалось более 68 тыс. коммунистов. В тылу врага действовали 23 подпольных обкома, 685 горкомов и райкомов партии, 4316 первичных партийных организации, которые сплачивали трудящихся У. вокруг КП (б) У, поднимали их на борьбу с фашистскими оккупантами.