За шестнадцать лет до великой победы Барбароссы султан Сулейман добился потрясающего триумфа на острове Родос. Он уже давно решил, что больше не станет терпеть оскорбление своей власти на архипелаге, которым являлось присутствие рыцарей ордена Святого Иоанна. Его предшественник Мехмед Завоеватель однажды публично заявил, что возьмет «сначала Константинополь, потом Родос». Он достиг своей первой цели, но не второй и довольствовался захватом острова Эвбея, намного более крупного, но стратегически менее важного. Задача устранения последних крестоносцев из восточных морей досталась Сулейману Великолепному. 26 июня 1522 года он высадил от 140 000 до 200 000 (по разным источникам) солдат на остров, чтобы атаковать менее 5000 человек в укрепленном городе Родос. Несмотря на разницу в силах, осада едва не провалилась. Недаром рыцари веками совершенствовали искусство возведения оборонительных сооружений в Иерусалиме, на Кипре и Родосе. Но все же после шестимесячной осады семидесятилетний Великий магистр Вилье де Иль-Адам запросил и получил весьма почетные условия капитуляции. Султан потерял почти половину своих людей, и не единожды во время осады турки были готовы уйти. Великий магистр потребовал, чтобы рыцарям и всем жителям Родоса, которые пожелают их сопровождать, позволили беспрепятственно отплыть с острова на галерах. И 1 января 1523 года Великий магистр и рыцари навсегда покинули гостеприимный остров, два столетия бывший их домом. Говорят, что султан, глядя, как престарелый Иль-Адам поднимается на борт корабля, сказал: «Мне жаль, что я заставил этого христианина в таком возрасте покинуть свой дом».
В течение восьмидесяти лет у иоаннитов не было своей базы, пока Великий магистр и другие старшие члены ордена обивали дворы европейских дворов, прося выделить им другой остров или пригодный для обороны полуостров, откуда они будут продолжать вечную войну с мусульманами. Но в это время, когда в Европе стал особенно проявляться национализм, этот наднациональный орган, не преданный никому, кроме папы, казался подозрительным. Дни Крестовых походов прошли, и европейских правителей больше интересовало возвеличивание своих стран, чем независимый и воинственный отряд знати. Наконец Карл V, которого больше, чем других суверенов того времени, беспокоило растущее могущество турок, уступил ордену Мальтийский архипелаг и североафриканский город Триполи в обмен на символическую плату – одного сокола в год. Карл понимал, что присутствие рыцарей на Мальте станет полезным «дозорным» для защиты его владений на Сицилии и в Южной Италии.
Рыцари прибыли на Мальту осенью 1530 года. Они сразу начали возводить оборонительные стены и башни и устраивать свою жизнь, как на Родосе. Им совершенно не нужен был подаренный Карлом город Триполи, который были вынуждены принять, чтобы обрести новый островной дом. Триполи был христианским анклавом на мусульманском Варварском берегу, и рыцари сомневались, что сумеют его защитить. Поэтому они даже испытали нечто вроде облегчения, когда в 1551 году Триполи взяли турки под командованием Драгута.
Все средства и силы рыцарей теперь были посвящены укреплению Мальты. Они хотели сделать этот остров таким же неприступным, каким раньше был Родос. Тем временем присутствие их галер, бороздивших морские пути восточной и центральной части Средиземного моря, сполна ощутили мусульманские судовладельцы. Вскоре стало ясно, что Мальта в стратегическом отношении является лучшей базой, из которой можно нападать на противника. В последние десятилетия пребывания рыцарей на Родосе их возможности вредить турецкому судоходству существенно ограничивались тем, что Родос находился в окружении занятых турками островов, а турецкие капитаны давно научились обходить острова стороной. Мальта, с другой стороны, была идеально расположена для совершения набегов на североафриканское побережье, которое после Барбароссы было в основном под контролем турок. Также остров был, как и предвидел Карл V, идеальным аванпостом для защиты Сицилии и Италии. Галеры рыцарей очень скоро начали захватывать мародерствующих корсаров, давая ему почувствовать все то, что выстрадали от них христиане.
Через сорок два года после изгнания рыцарей с Родоса Сулейман, которому было уже семьдесят, решил, что пора вытеснить их с Мальты тоже. Их деятельность наносила слишком большой ущерб торговле империи, и его советники, в том числе Драгут, постоянно требовали принятия мер против христианских врагов. Драгут говорил: «Пока ты не выкуришь этих гадюк из гнезда, не сможешь сделать ничего хорошего нигде». Имам большой мечети напомнил султану, что темницы Мальты полны турецких пленных, и истинные сыны пророка вынуждены грести на тех самых галерах, которые грабят суда на морских путях империи. Имам кричал: «Только ты можешь сломать цепи этих несчастных, крики которых поднимаются к небесам и достигают ушей пророка».