Он хотел отслужить свою первую мессу в часовне замка Лойолы 1 августа 1551 года. Там он дал первое причастие своему сыну Хуану. Со времени паломничества в Рим юноша не расставался со своим отцом и придумал простой способ всегда быть рядом с ним: он женился на Лоренце Оньяс де Лойола — родственнице святого генерала Иезуитов.
Вторая служба отца Франциска должна была стать публичной. Об этом событии оповестили задолго до назначенного дня. Папа Юлий III провозгласил полное отпущение грехов всем тем, кто будет присутствовать на мессе «святого герцога». Событие должно было состояться в городке Вергара 15 ноября 1551 года. В этот день собралось столько людей, что пришлось соорудить алтарь на открытой местности около отшельнического скита Святой Анны. Служба началась в девять часов утра и закончилась только между двумя и тремя часами пополудни, настолько велико было число причащающихся. И тогда случилось чудо. Франциск проповедовал на кастильском языке, а большинство его слушателей понимали только баскский. Вдруг заметили, что стоявшие в наибольшем удалении от кафедры люди, которые были не в состоянии услышать и понять все происходившее, плакали от волнения. Когда у них спросили, в чем причина, те отвечали, что «чувствовали в своих душах внушения Господа и в них слышали некоторые слова, которые позволяли им понять то, что говорил проповедник, хотя его голос до них не долетал».
После такого блестящего рукоположения, произошедшего против воли самого Франциска, некоторое время он прожил отшельником в бедном ските Оньята, где смиренно трудился, как и все остальные послушники. Но в миру о нем не забыли. Те, с кем он когда-то часто встречался при дворе, обращались к нему, прося о молитвах и духовных советах. Многие считали, что его место — в Риме. В мае 1552 года папа Юлий III предложил ему кардинальскую шапку, чтобы доставить удовольствие Карлу V. Трудно было представить себе, чтобы князь в миру и тем более один из Борджиа не сохранил своего ранга, приняв послушание. Франциск отклонил предложение. Его единственным стремлением было стать монахом, что и произошло 22 августа 1554 года, когда он дал главный обет послушания. С этого момента он был готов действовать по приказу генерала Лойолы на всех фронтах, куда он будет призван, чтобы обучать и проповедовать перед народом или двором.
В апреле 1554 и в марте 1555 года он направился с двумя поручениями в Тордесильяс к королеве Жанне. Она все больше погружалась в бездну безумия. Он оставался около умирающей, и его присутствие вызвало некоторые проблески сознания в последние мгновения ее жизни. Она умерла 12 апреля 1555 года. Именно в этот момент он узнал о своем назначении комиссаром Ордена в провинциях Испании и Португалии. В 1555 году он открыл первое помещение для послушников при монастыре в Симанкас. По просьбе самых знатных сеньоров и городов он создал двадцать коллегий в Испании. Его пригласили в Португалию: в 1553 году он был принят королем Жуаном III и королевой Екатериной в Лиссабоне в качестве проповедника при дворе; когда-то он был пажом королевы в Тордесильясе.
В мире происходили великие изменения. Император Карл V, разочарованный результатом своей борьбы как против реформистов в Германии, так и во Франции, страдающий от многочисленных болезней, подтачиваемый приступами подагры, астмы и геморроя, оказался преждевременно состарившимся в пятьдесят четыре года. Он решил отречься от престола в пользу принца Филиппа. Свое решение он принял в Брюсселе в последние дни 1553 года. Филипп об этом узнал в январе 1554 года, а также о договоре по поводу его собственного брака: он остался вдовцом после смерти Марии Португальской, и теперь ему предстояло жениться на Марии Тюдор — дочери Генриха VIII Английского и королевы Англии.
Филипп Испанский заботился об отце Франциска Борджиа. Он даже попросил для него в Риме кардинальское назначение, как до этого сделал его отец. Когда принц уехал в Англию, он передал власть своей сестре инфанте Жанне — вдове наследника португальского трона. А принцесса была поклонницей отца Борджиа: именно по ее просьбе он отправился в Тордесильяс к смертному одру ее бабки, безумной королевы. С этого момента и все последующие годы отец оставался духовным наставником властей предержащих. Эта миссия была особенно деликатной, потому что неизбежно возникала необходимость давать советы, касающиеся политики. Но особенно трудным это оказалось, когда папа Павел IV Карафа, которому иезуиты безоговорочно подчинялись, проявил враждебность гегемонии Австрийского королевского дома. Пока благочестивый император готовил свое отречение, папа подверг жестоким нападкам как самого императора, так и его сына Филиппа, назвав одного глупцом, а другого выродком, затем отлучил от церкви обоих и объявил им войну летом 1556 года.