Заботы о детях не помешают герцогу продолжать строительство Коллегии, названной Лойолой Университетом, к которой он присоединил свой собственный замок. Он установил стипендии и обеспечил жильем бедных студентов, детей морисков и детей марранов, надеясь сделать из них настоящих католиков. Отец Пьер Ле Февр, помогавший Игнатию Лойоле в создании Общества, вместе с ним заложил основы этой организации. Ее первым ректором стал отец Андре Овиедо — он и еще пятеро иезуитов обосновались в Гандии.
Постепенно все замыслы осуществлялись, и 1 февраля 1548 года герцог открыто дал торжественный обет вступления в Общество Иисуса, при этом ничего не изменив ни в своем облике, ни в образе жизни, только теперь он больше времени посвящал изучению теологии, чем управлению своими владениями.
В 1550 году в сопровождении тридцати слуг Франциск и его второй сын, двадцатисемилетний Хуан, отправились в Рим за индульгенциями Святого Года. Всадники двигались со скоростью религиозной процессии. Кортеж защищали отцы-иезуиты. Герцог исповедовался и причащался каждый день. Но ему было неудобно во время остановок на постоялых дворах заниматься привычным умерщвлением плоти: слуги, спавшие под его дверью, слышали удары хлыста — плети для истязаний, которым он себя подвергал, и каждый вечер они насчитывали более пятисот ударов.
Франциск избегал всех почестей, оказываемых ему в пути. Но, проезжая Феррару, он не смог отказаться от приглашения своего кузена Геркулеса II, сына Лукреции. Тот устроил в его честь светские и религиозные праздники в течение четырех дней; два дня продолжались празднества во Флоренции, организованные герцогом Козимо Медичи. В Риме его с триумфом встречали посол императора — князь Фабрицио Колонна, многие кардиналы и бывшие слуги семьи Борджиа. Франциск попросил Игнатия Лойолу, жившего тогда в доме отцов Общества, разрешить ему въехать в город ночью. Но генерал ему в этом отказал. Герцог, желавший подвергнуть себя уничижению, был вынужден в который раз принимать светские почести. Но он вознаградил себя, прибыв в резиденции Иезуитов, — бросился к ногам Игнатия Лойолы и благоговейно поцеловал ему руку.
Папа Юлий III, только что сменивший Павла III Фарнезе, тщетно предлагал потомку своего предшественника — Александра VI — апартаменты в своем дворце. Герцог отказался, умоляя Святого отца позволить ему жить среди его собратьев. Подобная скромность заставляла забыть о спеси прежних Борджиа. Но слишком уж велик был контраст между таким поведением Франциска и тем воспоминанием, которое сохранилось о его предках. Четырехмесячное пребывание герцога в Риме имело колоссальное значение для будущего Общества Иисуса. Вступление в Орден человека с таким положением, как герцог Гандийский, убедило недоверчивых членов Курии, что будущее католичества большей частью зависело от этой организации, которая сумела проникнуть и в светскую жизнь. Кроме того, герцог помог обеспечить мирской успех Общества, передав значительные доходы для учреждения центрального института Иезуитов — Римской Коллегии, где обучались сотни студентов и которая стала настоящим питомником элитных войск Общества.
Уезжая из Рима 15 января 1551 года, Франциск направил письмо Карлу V с просьбой освободить его от всех его должностей, чтобы официально принять посвящение. Не ожидая ответа императора, он возвратился в Испанию и отправился в Страну Басков посетить замок Лойолы. Он предавался размышлениям в комнате, где родился Игнатий. Так он показал, кого теперь он считал своим новым повелителем. Спустя некоторое время в Оньято он получил письмо Карла V, одобрявшего его решение: «Будет неразумно с моей стороны, — писал император, — оспаривать слугу у Верховного государя, если он так пылко желает Ему служить». Таким образом Карл освобождал своего друга от придворных обязанностей и разрешал ему отказаться от всех его титулов в пользу его старшего сына. Франциск начал свою новую жизнь с той же решимостью, с какой когда-то в качестве вице-короля вел свои военные кампании — но на сей раз он стремился к духовному завоеванию мира.
23 мая 1551 года он получил сан священника в Оньято, предварительно оформив свое отречение у нотариуса, сложив шпагу и приняв пострижение. Герцог Гандийский превратился в отца Франциска Борджиа. В будущем он имел право напоминать о своем бывшем герцогском сане только в самых редких случаях. Поэтому, когда он узнавал, что Общество Иисуса отказывало послушнику, которого он считал достойным быть принятым, он заявлял во всеуслышание: «От всего сердца я благодарен Господу, что он сделал меня герцогом, потому что во мне больше нет ничего такого, что заставило бы моих деканов принять меня!» — что, по крайней мере было свидетельством того, что даже в строгом черном одеянии он сохранил свой обычный юмор.