Папа Пий IV умер в еще декабре 1565 года и новым понтификом был избран Антонио Микеле Гизлиери родом из герцогства Миланского под именем Пия V. Он был в дружеских отношениях с Франциском Борджиа, так же, как и Карло Борромео, который к тому времени стал архиепископом Милана.
В 1566 году в Риме разразилась страшная эпидемия чумы. Инфекции распространялись из-за множества болотистых мест в городе с гнилой застоявшейся водой. Нужно было срочно перестраивать, расширять и мостить улицы Вечного города. Одной из немногих нормальных и широких была улица Юлия, проложенная в эпоху Папы Юлия II. Отец Франциск решил принять участие в борьбе с эпидемией. Он основал новую больницу в старом заброшенном здании и организовал отряд из сорока членов ордена, которые работали там, ухаживая за больными, и собирали милостыню на нужды госпиталя. Когда в 1568 году чума вернулась, Папа Пий V доверил Франциску полностью организацию санитарного режима города.
В июне 1571 года на Кипр напали турки, это были войска султана Селима-пьяницы, сына Сулеймана Великолепного. Папа Пий V принялся собирать союзников для похода против турок. Он обратился к Филиппу II в Испании, к императору Максимилиану II, польскому королю Сигизмунду, республике Венеции и герцогству Тосканскому. Благодаря усилиям новой Священной лиги турок удалось разбить в битве при Лепанто. Но на общий ход войны это не повлияло, и через три года Кипр оказался под властью султана Селима.
Франциск в эти дни был в очень плохом состоянии, его снова мучили кошмары. В одном из них он находился в высоком дворце без окон и дверей, только с винтовой лестницей, ведущей наверх. Вдруг он услышал хлопанье крыльев, поднял голову наверх и увидел множество голубей. Они влетали внутрь через внезапно появившиеся маленькие окошки, и с их клювов падали на Франциска язычки пламени. При этом голуби говорили: «Это очищающий огонь!». Как ни странно, некоторое время огонь не задевал ни платье Франциска, ни его тело, он просто пылал вокруг. Но затем подул сильный ветер, тогда огонь перекинулся на Франциска, и его платье запылало. Он закричал от жара и боли, а также от тяжести грехов его предков, и проснулся.
В тот же день, несмотря на состояние своего здоровья, Франциск отправился в миссию в Турин. По дороге он остановился в Александрии, где встретился с кузеном Альфонсо II д’Эсте, внуком Лукреции Борджиа. Тот помог отцу Франциску поправить свое здоровье и продолжить путь. В это время в Риме умирал Папа Пий V, и поговаривали о том, что следующим понтификом будет именно отец Франциск Борджиа, несмотря на то что он не был кардиналом. Но произошло совсем не так. После смерти Пия V 1 мая 1572 года на престол Святого Петра был избран Уго Бонкомпаньи родом из Болоньи, который принял имя Григория XIII. Впоследствии он проведет календарную реформу и вместо юлианского календаря введет более точный григорианский.
Отец Франциск провел все лето в Ферраре, но в сентябре почувствовал резкое ухудшение здоровья и пожелал уехать. Он хотел умереть или в Риме, или в Лорето. Сначала он отправился в Лорето и провел там 8 дней. Но 28 сентября отец Франциск все-таки прибыл в Рим несмотря на сильные боли во всем теле. Он вернулся в свою монашескую келью и растянулся на кровати. Когда брат Фома принес ему чашку бульона и хотел накормить Франциска, тот сказал: «Зачем? Все, что мне сейчас нужно, это конец». Третий генерал ордена иезуитов отец Франциск Борджиа скончался в ночь с 30 сентября на 1 октября 1572 года, так и не выяснив всю правду о своих предках.
Франциск Борджиа в свою бытность иезуитом жил под тяжестью грехов Папы Александра VI Борджиа и его детей Чезаре и Хуана, а также, возможно, и Лукреции. Убийство, совершенное его собственными братьями, усугубило его душевные муки. Но попытки искупить своей праведной жизнью чужие грехи сделали его святым. Потомки Франциска жили и, может быть, до сих пор живут в Испании. Его старший сын Карлос, 5-й герцог Гандии, женился на Магдалене де Сентеллес-и-Фолч. Их старший сын Франциск Томас де Борха стал 6-м герцогом Гандии и у него тоже было потомство. Его внук Франциск Гомес, герцог Лерма, сын его дочери Изабеллы, был правой рукой и фаворитом короля Филиппа III. Другой внук, Франциск де Борха, сын его сына Хуана, был вице-королем Перу, а второй сын Хуана – Фердинанд – стал наместником Арагона и Валенсии. Младшая дочь Доротея пошла по стопам отца и стала монахиней.
Святой Франциск Борджиа также приходился дедом королеве Португалии Луизе де Гусман.
Невестка герцога Лерма, будучи сильно больной, обратилась в молитве к отцу Франциску Борджиа и выздоровела. Тогда Франциск Гомес немедленно начал практику канонизации своего деда.