В 1489 г. папа Иннокентий VII повелел родосским рыцарям доставить принца Джема в Рим, намереваясь использовать его для планировавшегося Ватиканом нового Крестового похода, в качестве «законного наследника турецкого престола», которому «франкские» крестоносцы якобы обещали вернуть престол, «незаконно» отнятый у него Баязидом! В свое время подобная тактика помогла участникам 4-го Крестового похода, под предлогом восстановления законных прав византийского царевича Алексея, отстраненного от престола собственным дядей, завладеть Константинополем в 1204 г. Но после неожиданной смерти Иннокентия VII новый папа римский, Александр VI Борджа, больше думавший о подчинении своей власти всей Италии, распорядился взять принца Джема под арест. Когда же папа Александр, честолюбивым планам которого не суждено было осуществиться, несмотря на все военные усилия и ухищрения его сына Цезаря (Чезаре) Борджа, был побежден французским королем Карлом VIII Валуа, ограничившим светскую власть папы, принц Джем был доставлен ко двору короля Франции, намеревавшимся собственными силами претворить в жизнь идею прежнего папы о Крестовом походе на Константинополь под предлогом «восстановления Джема на прародительском престоле». Но этому плану так и не было суждено исполниться. Турецкий принц внезапно скончался в военном лагере Карла Французского. Причина его смерти осталась неизвестной, хотя поговаривали об отравлении его, вследствие происков султана Баязида II, якобы уплатившего папе Александру Борджа — известному отравителю! — немалую сумму за ликвидацию Джема руками тайных папских агентов, каковых в стане французского короля было немало.
Так или иначе, принц Джем отошел в мир иной, и у его брата-султана теперь были развязаны руки в отношении Родоса. Турки предприняли несколько нападений на острова Додеканесского архипелага и на сам остров Родос, избегая, впрочем, осады крепостей и ограничиваясь опустошением орденских угодий. Согласно поступавшим на Родос сведениям, Баязид II, следуя примеру своего отца, готовился нанести орденскому островному государству решительный удар.
В 1503 г. скончался Великий Магистр рыцарей Родоса и победитель турок Пьер д’ Обюссон, за свои заслуги в борьбе с врагами христианства отмеченный папой титулом «Кардинала и Легата Азии». Его преемником стал Эмери д’Амбуаз, отпрыск знатного французского рода.
В то время, как орденские дипломаты прилагали все усилия к объединению сил государей Запада против общего врага — османов — корабли родосских рыцарей захватывали все новые мусульманские суда и регулярно наносили удары по вражескому побережью. Наиболее успешными оказались 2 операции иоаннитов, пришедшиеся на 1507 и на 1510 г. г. Первой из них был захват иоаннитами в 1507 г. крупнейшего корабля и гордости египетского флота — «Моргабины», имевшего на борту множество знатных пассажиров и дорогих товаров, вскоре после отплытия мамелюкского судна с Крита. Захватив «Моргабину», рыцари Родоса перестроили ее и переименовали в «Санта Марию». Она стала крупнейшим кораблем иоаннитских военно-морских сил, вошедшим в историю как «Большая Каракка». Второй операцией было неожиданное нападение 2 орденских эскадр, одной из которых командовал Филипп Вилье де л’Иль-Адан, а другой — Андре д’ Амараль, на порт Александретту, где стояло несколько десятков египетских судов, груженых лесом. Иоанниты захватили 10 больших египетских торговых судов и 4 военные галеры и благополучно вернулись на Родос с захваченными кораблями, грузами и большим количеством пленных.
В 1512 г. умер Эмери д’Амбуаз. Великим Магистром был избран Ги де Бланшфор. Впрочем, новый Гроссмейстер, находившийся в момент своего избрания во французских владениях Ордена, умер по пути из Франции на Родос от неизвестной болезни, так и не вступив в должность. Вместо него был избран итальянец Фабрицио дель Каретто. В период его правления на Родосе турки стали сильны, как никогда. Их султаном стал Селим I, сын Баязида II. В 1514 г. Селим победил шаха Персии. В 1516 г. турки завладели всей Сирией, а в 1517 г. аннексировали Египет, разбив предварительно войско тамошних мамелюков.