Что, если Ламарк прав? Иммуногенетика и эволюция

Теперь мы конкретизируем основные элементы проблемы создания репертуара антител и молекулярные детали иммунного ответа. Тяжелая цепь каждого антитела представляет собой белок, состоящий примерно из 400 аминокислот (100 в V-обла-сти и 300 в С-области), а каждая легкая цепь состоит примерно из 200 аминокислот (100 в V-области и 100 в С-области). Так как каждая аминокислота определяется кодоном из трех оснований (приложение), в последовательности ДНК, необходимой для кодирования каждого HL-гетеродимера, должно быть по крайней мере 1800 (600 • 3) оснований при условии, что и Н-, и L-це-пи кодируются традиционными генами. Если существует 1 млн. разнообразных антител (по современным представлениям эта оценка разумна), это означает, что в геноме человека почти 2 млрд. (1800 • 1 000 000 или 1,8 • 10⁹) оснований кодируют только возможный репертуар антител. Даже если ограничиться только существенной информацией, то есть V-областями, а именно они составляют антигенсвязывающий центр, то это число уменьшится до 0,6 • 10⁹ оснований. А весь геном человека содержит максимум 3—4 млрд. оснований! Таким образом, по самым минимальным оценкам, от 1/6 до 1/2 всей ДНК должны кодировать молекулы антител!

Когда 30 лет назад впервые оценили это число, исследователи поняли, что Ig-гены, кодирующие антитела, должны иметь особую стратегию хранения информации, отличную от других генов. Эти другие гены мы будем называть «однокопийными», или просто генами «домашнего хозяйства». Кроме того, в других работах, проведенных в 1970-е годы, было показано, что в промежутках между генами расположены некодирующие последовательности ДНК, (их часто называют «избыточной» ДНК). Было показано, что на «избыточную» ДНК приходится примерно 98 процентов или даже больше от всей ДНК генома позвоночных. («Избыточная» ДНК не кодирует белковые последовательности, но, по-видимому, играет какую-либо важную функциональную роль. Она может участвовать в упаковке хромосом или в регуляции активности генов и репликации ДНК.) Эти вычисления означали, что если антитела кодируются традиционными генами, то в зародышевой линии хватит кодирующей ДНК только для 10 000 антител, а не для 1 млн., как был оценен репертуар антител. А что же остается для всех генов «домашнего хозяйства?»

Итак, уже к концу 1960-х годов стало очевидно, что все разнообразие антител не может быть закодировано только в половых клетках. Жизнь нуждается в гораздо большем, чем только в производстве антител! Одним из возможных решений явилось предположение, что разнообразие Ig-генов, ответственных за кодирование антител, каким-то образом генерируется соматическими событиями. Работа Сусуми Тонегава, продемонстрировавшая уникальные перестройки ДНК, кодирующей V-области антител, и работы многих других исследователей, показавшие соматическое мутирование V-генов, наконец, разрешили эту проблему. Обсуждение этого вопроса мы продолжим в разделе, посвященном структуре Ig-генов.

Что происходит при заражении?

Иммунная система развивалась для борьбы с острыми инфекционными заболеваниями. Возбудитель, попадая в организм, начинает размножаться, но то же самое делают и его враги — Т- и В-лимфоциты. Исход болезни зависит от того, у кого скорость размножения выше. Теперь мы кратко рассмотрим, каковы роли некоторых действующих лиц в этом состязании.

Антитела относятся к классу растворимых белков, называемых иммуноглобулинами (сокращенно Ig). Их продуцируют и выделяют в кровь и тканевую жидкость белые кровяные клетки, которые называются В-лимфоцитами. В элиминации чужеродного агента участвуют и некоторые дополнительные факторы, которые вызывают лизис (разрушение) бактериальных клеток, покрытых антителами. Антитела могут нейтрализовать вирусные частицы, прочно связываясь с ними и тем самым препятствуя их проникновению в клетки-мишени. Кроме того, специальные клетки, называемые фагоцитами, могут заглатывать покрытые антителами частицы и разрушать их. Этот процесс изображен на рис. 3.1. Выгодно, если антитело связывается с антигеном при очень низких концентрациях того и другого, то есть на ранних стадиях инфекции, когда в организме присутствует только очень небольшое число болезнетворных агентов. Однако это возможно лишь в том случае, если защитные антитела прочно связываются с антигеном, или обладают высокой авидностью. Если авидность антитела низкая, связывания при низких концентрациях антигена или антитела может и не произойти.

Если заболевание вызвано вирусом, иммунная система реагирует также образованием «клеток-убийц» (цитотоксических Т-лимфоцитов). Каждый Т-лимфоцит несет на поверхности специфические рецепторы, сходные с антителами. Эти рецепторы называются рецепторами Т-клеток — ТкР. Они распознают и связывают измененные молекулы на поверхностной мембране инфицированных вирусом клеток, что приводит к лизису этих клеток. Цитотоксические Т-клетки не вредят нормальным незараженным клеткам, так как не могут связывать их своими ТкР.