Что, если Ламарк прав? Иммуногенетика и эволюция

Итак, клональная селекция В-клеток происходит в два этапа. На первом чужеродный антиген отбирает В-лимфоцит из популяции разнообразных клеток. Затем эти В-центробласты быстро делятся, образуя популяцию в 20 тысяч новых В-клеток, имеющих мутантные вариабельные V(D)J-области. На втором этапе мутантные линии В-клеток с высокой аффинностью отбираются антигеном, выживают, делятся и секретируют антитела высокой аффинности или становятся долгоживущими клетками памяти. В этом нет ничего мистического. Это традиционный дарвиновский отбор, действующий в большой изменчивой клеточной популяции, из которой выживают немногие — только те, которые продуцируют мутантные антитела с наивысшей аффинностью к антигену. Центр размножения, следовательно, — котел, в котором «варится» генетическая гипервариа-бельность. Однако все процессы в нем строго регулируются и контролируются. V(D)J-гены (только эти гены, а не другие) В-лимфоцитов мутируют в высоко специализированной и регулируемой среде центра размножения.

До сих пор мы подчеркивали значение дарвиновского естественного отбора в иммунной системе. Однако мы ввели и определенно неоламаркистскую идею, а именно, роль сигнала внешней среды (антигена) в создании генетического разнообразия, на которое действует естественный отбор. Может ли этот ключевой эволюционный вывод вызвать такие же споры, которые были вызваны идеей «разнообразия, вызванного антигеном», впервые предложенной Элистэром Каннингемом в середине 1970-х гг.?

Подтверждение факта соматического мутирования, вызванного антигеном

Примерно 25 лет назад Элистэр Каннингем, работающий в Центре медицинских исследований Джона Куртина в Канберре, впервые высказал идею о соматическом мутировании вари-абельных генов антител, вызванном антигеном. Он также первым провел эксперименты, демонстрирующие это явление. Примерно в то же время исследовательские группы Мелвила Кона (Институт Салк, Сан-Диего, США) и Сусуми Тонегавы (Базельский институт иммунологии, Швейцария) получили молекулярные доказательства существования соматического мутирования (путем анализа последовательностей белка и ДНК). Оба эти открытия были сделаны в разгар споров между сторонниками идеи соматического разнообразия и идеи разнообразия, закодированного в зародышевой линии. Самая первая гипотеза о молекулярном механизме соматического мутирования Сиднея Бреннера и Цезара Мильштейна (Кэмбриджский университет, Англия) подразумевала существование некоего склонного к ошибкам типа репликации ДНК. Предполагалось, что высоко точное копирование матрицы ДНК нарушается при репликации генов вариабельной области антител. (Это нарушение объяснялось неспособностью ДНК-полимера-зы в данном случае исправлять ошибки.) Таким образом, первые модели соматического мутирования основывались на репликации ДНК и делении клетки: так как активированные антигеном В-клетки быстро делятся, появляются мутанты, у которых изменена ДНК, кодирующая вариабельную область.

Подобно всем новым научным гипотезам, экспериментам и интерпретациям пионерская работа Элистэра Каннингема вызвала споры. Однако к 1981 г. поток публикаций из лабораторий Патрисии Гирхарт (Gearhart), Урсулы Сторб, Эла Ботуэлла (Bothwell), Лероя Худа (Hood), Дэвида Балтимора и Клауса Раевского подтвердил правильность основного предположения Каннингема. Было показано, что у мышей мутации в ДНК-последовательности перестроенного V(D)J-reHa вариабельной области появляются после стимуляции антигеном. Дальнейшие доказательства были получены в новых экспериментах с трансгенными мышами.