Что, если Ламарк прав? Иммуногенетика и эволюция

Изображена тяжелая цепь человека или мыши. Картина мутаций для главного семейства легких цепей (капла-цепей) у человека и мыши одинакова. На рисунке показано, что среди У(0)и-последовательностей, выделенных в позднем иммунном ответе (15 дней после воздействия антигена), выявляется большая доля соматических мутаций. Обратите внимание, что соматические точковые мутации расположены в участке, начинающемся недалеко от точки начала синтеза мРНК (транскрипции) и заканчивающемся в районе J-C-интрона около Ei/MAR. Также обратите внимание, что районы промотора (Р) выше VDJ и ниже константной (С) области не мутируют. Предполагается, что Ei/MAR является локус-спе-цифическим устройством, с которым стыкуется мутаторная машина; Х — точковая мутация, кэп — начало синтеза мРНК; т. п. н.— тысяч пар нуклеотидов. Участки, кодирующие белок, показаны прямоугольниками. Дополнительная информация в табл. 5.1 и на рис. 2.6, 4.5 и 5.1.

Такое распределение иллюстрирует две ключевые черты соматического гипермутирования. Разделение ДНК-последовательностей, кодирующих вариабельные (V) и константные (С) области, дает то эволюционное преимущество, что разрешаются мутации в V-генах, но сохраняются неизменными С-гены. То, что механизм соматического мутирования ограничен только перестроенным V(D)J-геном и не затрагивает гена С-области, особенно важно для тяжелых цепей. Они образуют ту часть молекулы антитела, которая определяет ее функциональные свойства, такие как лизис бактериальных клеток, поглощение и разрушение инфекционных агентов фагоцитами, сигналы В-клеткам к делению и продукции антител, процессы, приводящие к стимуляции Т-клеточной помощи В-клеткам. Для легких цепей этого не требуется, потому что константная область легкой цепи не выполняет этих функций.

Второй принцип, показанный на рис. 5.5, — мутации не распространяются вверх от гена. 5'-граница находится вблизи сайта начала транскрипции или лидерного интрона (некодирующая последовательность между L- и V-кодирующими участками, рис. 4.5). Тому есть очень важная причина, так как в этом участке находятся регуляторные последовательности (промоторный, или Р-район), которые определяют связывание РНК-полимеразного комплекса, инициацию транскрипции и образование мРНК.

Важно отметить, что мутации сосредоточены только там, где они не изменяют ни С-областей, ни Р-районов, которые контролируют экспрессию гена. Как достигается такое точное прицеливание?

Механизм соматического гипермутирования V(D)J-генов

Распределение мутаций, показанное на рис. 5.5, и известные уровни ошибок копирования молекул РНК (см. рис. 5.2) были двумя основными фактами, которые привели в 1987 г. Теда Стила и Джеффа Полларда (Pollard) к созданию «модели обратной транскриптазы» для объяснения механизма соматического гипермутирования (для краткости — КТ-модель). Эта идея родилась на год раньше в феврале в Волонгонге и была сформулирована летом 1986 г., когда Тед и Джефф встретились в Нью-Йорк Сити. (К этому моменту оба считали, что поняли почти все, и решили опубликовать свою идею.) Тед считал, что RT-модель следует из теории соматического отбора. Однако аргументы Боба Бландэна убедили Теда, что RT-модель соматического гипермутирования по смыслу должна предшествовать теории соматического отбора. (Также она должна предшествовать и в эволюционном смысле — соматические мутации небольшого начального набора V-генов зародышевой линии должны происходить до передачи информации V-генов от сомы к зародышевой линии. Этот гносеологический поворот на самом деле упрощает интерпретацию данных о ДНК-последовательностях, особенно касающихся генетической рекомбинации V-генов зародышевой линии (см. обсуждение следов интеграции сомы в зародышевую линию и рис. 6.3)