Что, если Ламарк прав? Иммуногенетика и эволюция

Рис. 5.6. RT-мутаторсома. Изображена тяжелая цепь человека или мыши. Предполагается, что RT-мутаторсома работает одинаково у человека и мыши в случае главного семейства легких цепей (таппа-цепей). События копирования и рекомбинации, изображенные на рисунке, происходят в ядре мутирующей В-клетки. Локус-специфическое устройство (Ei/MAR) стыкуется с RT-мутаторсомой. Поэтому обратная транскрипция матрицы про-мРНК начинается выше Ei/MAR, но ниже V(D)J. Это достигается благодаря тому, что все синтезы нуклеиновых кислот (или полинуклеотидов) всегда идут в направлении 5'— 3'. Значит, все копируемые матрицы должны иметь антипараллельную ориентацию 3'—5'. Матричная цепь ДНК для синтеза РНК — это 3'—5'-цепь. В кэп-сайте (cap site) начинается синтез про-мРНК, и, поскольку это склонный к ошибкам процесс, очень велика вероятность того, что транскрибированная копия V(D)J-участка будет нести замены оснований (обозначено X). Обратная транскрипция, которая также склонна к ошибкам, начинается на про-мРНК выше Ei/MAR и продолжается по направлению к 5'-концу про-мРНК. Мутантный ретротранскрипт (кДНК) гомологично встраивается в ДНК (показано дугообразной стрелкой) и замещает исходную немутантную У(0)и-последовательность. Затем мутантные РНК-транскрипты, подвергаются процессингу (вырезаются интроны) и экспортируются в цитоплазму, где они транслируются в Н- и L-цепи, из которых образуется белковое антитело (Ig), которое проверяется на поверхности В-клетки на связывание с антигеном, презентируемым ФДК. Высокая аффинность к антигену подает стоп-сигнал мутированию. Дополнительную информацию об обозначениях и идеях можно найти в табл. 5.1 и рис. 4.5, 5.4 и 5.5. (По Steele E. J., Rothenfluh H. S., Blanden R. V.Immunology and Cell Biology,vol. 75: 82-95, 1997.)

 

Другие эксперименты касаются гомологичной рекомбинации. В опытах на трансгенных мышах, имеющих два немного различающихся тесно сцепленных перестроенных V(D)J-reHa, было показано, что соматическая точковая мутация в V(D)J всегда приводит к гомологичной рекомбинации с другими тесно сцепленными У(0).?-последовательностями. Обязательная связь соматической точковой мутации с гомологичной рекомбинацией — поразительное открытие. Этот результат не имеет смысла в рамках мутационных моделей, основанных на ДНК, так как в них гомологичная рекомбинация не играет никакой роли. Однако в RT-модели гомологичная рекомбинация — неотъемлемая составная часть мутационного процесса (рис. 5.6). Таким образом, в хромосомной ДНК-последовательности точковая мутация не возникнет до тех пор, пока мутантная кДНК не рекомбинирует, заменив исходную немутантную V(D)J-пoследовательность.

Следовательно, в настоящее время теория мутаций, основанная на обратной транскрипции, дает лучшее объяснение всем существующим данным о соматическом гипермутиро-вании. Предложенный более 10 лет назад, этот механизм не опровергнут ни одним из многочисленных экспериментов, проведенных с тех пор. Он прошел, как сказал бы покойный философ науки сэр Карл Поппер (Popper), «суровые испытания».

Что является сигналом к прекращению соматического мутирования?