Чума

Как показали опыты S. Kadis и соавт.[1963, 1965] и J. H. Rust и сотр [1963], мышиный токсин ингибирует дыхание митохондрий клеток миокарда, чувствительных к токсину мышей и морских свинок, но не действует на митохондрии миокарда крыс, собак и обезьян, которые к этому токсину резистентны. У чувствительных к токсину животных введение токсина вызывает изменение на ЭКГ сегмента S-T, Все это было расценено как результат торможения переноса электронов на уровне коэнзима Q и нарушения транспорта ионов кальция и неорганического фосфора. Однако для индукции указанных изменений в митохондриях требовались такие дозы токсина, которые сравнимы с летальными дозами для мышей. Поэтому возникло сомнение в том, что действительная причина гибели животных кроется в нарушении метаболизма миокарда. К тому же стало известно, что их смерть при экспериментальной интоксикации наступает на фоне расстройства периферического кровообращения [Hildebrand G. J. et al., 1966]. В итоге T. C. Montie и соавт. [1975], S. D, Brown и T. C. Montie [1977] выдвинули другую гипотезу. Согласно новой гипотезе, мышиный токсин является антагонистом β-адреногенной активности и, вероятно, также антагонистом цАМФ. Основываясь на данных о том, что введение мышам 3 мкг токсина вызывает существенное уменьшение уровня глюкозы и жирных кислот в крови, они постулировали наличие у токсина выраженного инсулиноподобного эффекта. Однако измерение соответствующей активности показало, что при интоксикации в крови она не меняется. Введение отравленным мышам глюкозы или эпинефрина не отражалось на состоянии животных, но введение вместе с токсином дибутирил-цАМФ, глюкагона или кортизона уменьшало токсичность. Кроме того, токсин блокировал способность эпинефрина повышать в крови уровень сахара и свободных жирных кислот. Все это подтвердило мнение о том, что токсин является β-адреноблокатором.

Механизм анти-β-адреногенного действия токсина был подвергнут более подробному анализу. Когда холерный токсин вводится животным, он вызывает повышение уровня цАМФ почти во всех клетках за счёт активации аденилатциклазы. Если одновременно с холерным токсином вводится летальная доза мышиного токсина, то летальность мышей уменьшается. Хотя мышиный токсин предотвращает увеличение концентрации свободных жирных кислот в плазме, индуцируемое эпинефрином, он не оказывает такого эффекта при наличии цАМФ, действующего подобно эпинефрину. Эпинефрин и другие β-адреналовые агонисты в клетках, обладающих β-адреногенными рецепторами, повышают содержание цАМФ. Поскольку токсин блокирует действие эпинефрина, но не цАМФ, предполагается, что точка приложения действия токсина лежит выше локализации аденилатциклазы. Дальнейшие доказательства действия мышиного токсина на цАМФ T. C. Montie [1981] получил в опытах на мышах, которым вводили сыворотку против цАМФ; чувствительность мышей к токсину при этом изменялась.

Для того чтобы лучше понять значение мышиного токсина для патогенеза чумы из вирулентного штамма 358 чумного микроба были селекционированы бескапсульные клоны, нетоксичные для мышей. С одним из таких клонов В. Н. Метлин [1968] провел опыты на мышах и морских свинках, которым вводились разные дозы инфекта (от 2 до 200 Dcl). Против ожидания, почти все подопытные животные погибли от типичной чумы. На этом основании и на основе некоторых других данных В. Н. Метлин пришел к выводу, что «мышиный токсин, «во-первых, не является ведущим фактором в патогенезе чумной инфекции у белых мышей и морских свинок, во-вторых, не определяет вирулентные свойства возбудителя чумы и, наконец, практически не имеет значения в становлении противочумного иммунитета при активной иммунизации указанных видов животных».

Несмотря на то, что опыты В. Н. Метлина были обставлены рядом контролей их результаты считать достаточно убедительными нельзя, так как в них нельзя было исключить реверсии свойств штаммов in vivo. Иначе пришлось бы признать, что в патогенезе чумы не играет роли не только мышиный токсин, но и FI. Для того чтобы разобраться в этом — надо было поставить еще один контроль, а именно исследовать культуры, выделенные от павших животных, на наличие или отсутствие у них обоих факторов. Уже после работы В. Н. Метлина стали известны факты о существовании в природе FI- штаммов чумного микроба, сохраняющих частичную вирулентность, и о выделении бескапсульных штаммов от больных людей и животных [Williams J. E. et al., 1975, 1978]. Не исключено, что то же относится и к «мышиному» токсину.

В общем, истинная роль мышиного токсина при чуме до сих не вскрыта. Неудивительно поэтому, что основное внимание исследователи переключили на чумной эндотоксин (ЛПС).