Руфий Эфесский, современник Менодота, отделил меланхолический бред от остального разума как специфическое искажение, поражающее во всех прочих отношениях крепкий разум. Он систематизировал бредовые состояния у нескольких депрессивных пациентов — в разные периоды он лечил людей, один из которых считал себя глиняным горшком, другой полагал, что его кожа полопалась и облезает, а третий думал, что у него нет головы. Руфий выделил физические симптомы того, что мы ныне распознаем как гипотериоз — гармональный дисбаланс, симптомы которого близки к симптомам депрессии. Главными причинами меланхолии он полагал тяжелую пищу, малоподвижность, избыток красного вина и непомерный умственный труд; он отмечал, что гений может быть особо подвержен меланхолии. Одни меланхолики «таковы по природе, в силу врожденного темперамента», другие «таковыми становятся». Он говорил также о степенях и родах меланхолии: когда черная желчь заражает всю кровь, или только голову, или подреберную область. Руфий обнаружил, что у его пациентов-меланхоликов происходило, кроме всего прочего, накопление невысвобождаемых половых жидкостей, которые, разлагаясь, заражали мозг.
Руфий был сторонник снятия депрессивного заболевания до того, как оно укоренится. Он предлагал кровопускание и «очищение с помощью повилики тимьянной и алоэ, потому что эти две субстанции, принимаемые в малых дозах ежедневно, способствуют умеренному и успокоительному раскрытию кишечника». Можно добавить к этому чемерицу. Предлагалось регулярно ходить пешком, путешествовать, омываться перед едой. Руфий также составил «сакральное снадобье», тогдашний прозак, остававшееся популярным как минимум все Возрождение и временами применявшееся позже. Это была жидкость, составленная из колоцинта, желтой дубницы, дубровника, кассии, пластинчатых грибов, асафетиды, дикой петрушки, кирказона, белого перца, корицы, нарда, шафрана и мирриса, смешанных с медом; принимать ее следовало по четыре драхмы с гидромелью и соленой водой. Другие врачи того времени предлагали самое разное: от наказания и заковывания в цепи до укладывания меланхолика вблизи трубы с капающей водой, которая бы его убаюкивала; от помещения его в гамак до кормления светлой влагосодержащей пищей — рыбой, птицей, разбавленным вином и женским молоком.
Позднеримский период был временем значительного роста знаний в этих областях. Аретей Каппадокийский во II веке н. э. исследовал манию и депрессию и как связанные, и как отдельные болезни. Он верил в существование физической души, движущейся по организму и рвущейся наружу в виде жара у гневных (отчего их лица краснеют), у пугливых же прячущейся вглубь (отчего они бледнеют). Он предположил, что уровень черной желчи у меланхоликов «может повышаться вследствие смятения и неумеренного гнева», а жидкости находятся в прямой зависимости от эмоций: охлаждение жизненной энергии души может вести к тяжелой депрессии, а депрессия способствует охлаждению желчи. Аретей первым дал убедительное изображение того, что мы сейчас называем ажитированной депрессией — недуг, в котором нынешняя популярная философия необоснованно склонна винить постиндустриальную жизнь. Эта болезнь так же органична и вечна, как сама печаль. Аретей писал: «Меланхолик самоизолируется; он боится, что его будут преследовать и посадят в тюрьму; он истязает себя суеверными идеями; он подвластен страху; он принимает свои фантазии за правду; он жалуется на воображаемые болезни; он проклинает жизнь и жаждет смерти. Он просыпается внезапно, в тисках страшной усталости. В иных случаях депрессия выглядит как некая полумания: пациенты постоянно одержимы одной и той же идеей, они могут быть подавлены и энергичны одновременно». Аретей подчеркивал, что тяжелая депрессия часто случается с людьми, заранее предрасположенными к печали, особенно со стариками, тучными, хилыми и одинокими; он утверждал, что во врачевании этого недуга самый мощный целитель — «доктор Любовь». Его излюбленным средством лечения было регулярное употребление ежевики и лука-порея; он также поощрял психодинамическую практику словесной формулировки симптомов и утверждал, что может помочь людям избавиться от страхов простым их рассмотрением.