Клавдий Гален, живший во II веке н. э., личный врач Марка Аврелия, самый, может быть, значительный доктор после Гиппократа, сделал попытку осуществить неврологический и психологический синтез исследований всех своих предшественников. Он описывал меланхолический бред — один из его пациентов верил, что Атлант скоро устанет и уронит Землю, а другой считал себя улиткой в хрупкой раковине — и усматривал за ним смесь страха и уныния. Он видел «трепетание сердца у здоровых молодых людей и подростков, слабых и исхудавших от тревоги и подавленности». У пациентов Галена бывал «сон недостаточный, беспокойный и прерывистый, сильное сердцебиение, головокружение… тоска, тревога, неуверенность в себе и вера в то, что их преследуют, что они одержимы бесами, ненавидимы богами». Гален соглашался с Руфием в отношении катастрофических последствий подавленной сексуальности. Одну из своих пациенток, чей мозг, по его убеждению, отравляли ядовитые пары ее разлагающейся невыделяемой половой жидкости, он лечил «мануальной стимуляцией влагалища и клитора, от чего пациентка получила огромное удовольствие, из нее вытекло много жидкости, и она исцелилась». У Галена тоже были собственные патентованные рецепты, многие из которых включали в себя Руфиевы ингредиенты, но был и антидот против наложенной на депрессию тревоги, составленный из подорожника, мандрагоры, липового цвета, опиума и аругулы. Интересно, что, пока Гален составлял свою микстуру, ацтеки на другом континенте начали использовать сильное галлюциногенное средство для предотвращения депрессии у пленников, которая считалась у них дурным предзнаменованием. Предназначенным к жертвоприношению пленным давали особое питье, чтобы те не впадали в отчаяние и не оскорбляли тем самым богов.
Гален верил в физическое существование души, расположенной в мозге и подчиняющейся правлению эго, которое так же владычествует над телом, как Бог над миром. Смешав вместе идею четырех жидкостей и понятия о температуре и влажности, Гален сформулировал идею девяти темпераментов, каждый из которых есть тип души. В одном из них преобладает меланхолия — не как патологическое состояние, но как часть эго: «…есть люди от природы беспокойные, подавленные, страдающие, вечно печальные; таким врач полезен мало». Гален отмечал, что меланхолия может быть следствием поражения мозга, но также и внешних элементов, изменивших функционирование мозга неповрежденного. В случае гуморального дисбаланса черная желчь может поступать в мозг и высушивать его, что повреждает эго. «Эта жидкость, как темнота, вторгается в обиталище души, туда, где расположен разум. Как дети страшатся темноты, так начинают бояться и взрослые, становясь жертвами черной желчи, которая поддерживает страхи; в мозгу у них нескончаемая ночь, и они постоянно пребывают в страхе. Вот почему меланхолики и боятся смерти, и в то же время желают ее. Они бегут от света и любят тьму». Итак, душа может быть затемнена. «Черная желчь обволакивает разум, как хрусталик глаза, который, когда прозрачен, позволяет видеть ясно, а когда нездоров и замутнен, не позволяет. Так же и жизненный дух может стать тяжелым и непрозрачным». Гален, предпочитавший психобиологию философии, относился с резким неодобрением к тем, кто приписывал меланхолию эмоциональным, абстрактным факторам; однако он полагал, что такие факторы могут усугублять симптоматику души, уже поврежденной гуморальным дисбалансом.
Следующая стадия истории медицины уходит корнями в философию стоиков. Их убеждение, что душевная болезнь вызывается внешним воздействием, преобладало в раннем Средневековье, наступившем после падения Рима. Победа христианства оказалась чрезвычайно неполезна для депрессии. Хотя Гален оставался главным медицинским авторитетом Средних веков, его понятия о психофармацевтическом подходе противоречили парадигме Церкви. Его методы попали в категорию философских ссылок и использовались все реже и реже.