Он родился в Канзас-Сити, штат Миссури, 27 марта 1909 года. Ребенком учился на фортепиано и скрипке и освоил рояль в достаточной мере, чтобы играть на сеансах немых фильмов — для чего, впрочем, большого мастерства не требовалось. Юношей он разъезжал по Юго-Западу с местными оркестрами, играя в основном на фортепиано. В 1929 году семейный оркестр Янгов, в котором несколькими годами раньше играл Кути Уильямс, проезжал через Альбукерке, штат Нью-Мексико, где в тот момент работал Уэбстер. По рассказам самого Уэбстера, он попросил Билли Янга взять его в оркестр. Тот согласился. Тогда Уэбстер сказал, что не знает нот. Янг пообещал научить его. Тут Уэбстер сообщил, что у него и инструмента нет. Янг взорвался, но Уэбстера все же взял, достал ему саксофон, и в следующие три-четыре месяца Уэбстер практиковался вместе с Лестером Янгом, который стал по прошествии шести или семи лет одним из самых влиятельных музыкантов в истории джаза.
У Билли Янга Уэбстер выучился играть гаммы и читать ноты (впрочем, хорошо читать с листа он так и не стал). Недолго пробыв в оркестре, он начал ездить по стране с довольно известными составами. Мастерство его росло, и к середине 30-х он уже был признан — по крайней мере среди музыкантов — превосходным джазменом. По его словам, в молодости он внимательно прислушивался к игре Хилтона Джефферсона, работавшего со многими ведущими оркестрами того времени и, по мнению музыкантов, не получившего должного признания. Затем он узнал Коулмена Хокинса, ставшего для Уэбстера главным примером. Хокинс, имевший несколько лучшую теоретическую подготовку, чем большинство современных ему джазовых музыкантов, выработал плотный, насыщенный и гармонически сложный стиль, а его звучание в 30-е годы приобретало все большую гладкость. Рапсодическая версия баллады «One Hour», записанная им в 1929 году, положила начало саксофонной балладе, сохранявшей популярность на протяжении нескольких десятилетий. Уэбстер копировал звук и приемы, но не гармоническую усложненность Хокинса с таким успехом, что порой трудно определить, чье исполнение мы слышим. Позже, однако, Уэбстер начал искать свою собственную манеру игры, освобождаясь от влияний Хокинса, которые тем не менее оставили свой неизгладимый отпечаток. В особенности привлекал его Джонни Ходжес, умевший иногда выдать теноровое звучание. В одном из интервью, уже после смерти Ходжеса, Уэбстер сказал: «Именно это я пытаюсь сделать — сыграть Джонни на теноре… с тем же чувством».
Впервые Уэбстер услышал Эллингтона в 1929 или 1930 году, скорее всего в радиотрансляциях из «Коттон-клаб», и не один год его мечтой было попасть в этот оркестр. «Я всегда мечтал, — вспоминал он, — играть у Дюка. Всякий раз, как я встречал его, я просил взять меня к себе». Когда в 1935 и 1936 годах Уэбстер замещал Бигарда, он работал у Кэба Кэллоуэя. Кэллоуэй тоже принадлежал к конюшне Миллса, и Эллингтон поэтому не мог переманить у него музыканта. Он сказал Уэбстеру, что если тот останется без работы, то пусть придет поговорить. Оркестр Кэллоуэя был знаменит, и, кроме того, что Кэллоуэй хорошо платил, с ним легко работалось. Однако Кэллоуэй показывал себя почти в каждом номере и не очень давал разойтись другим солистам. Милту Хинтону, контрабасисту оркестра, Уэбстер говорил: «Слушай-ка, у меня никогда не бывает больше восьми тактов на соло, и мне не удается использовать свой инструмент так, как я хочу, чтобы выжать из него настоящее чувство».
В 1937 году он покинул Кэллоуэя, поиграл в нескольких оркестрах и остался под конец без работы. Он отправился в Чикаго, где выступал тогда Эллингтон, и завел речь насчет места. На этот раз Эллингтон взял его. «Даун-бит» поместил материал об этом событии на первой полосе.
С приходом Уэбстера в оркестре Эллингтона появился голос, какого никогда не было прежде: сильный, сочный тенор-саксофон в противовес более легкому и капризному саксофону Ходжеса. Записи, сделанные фирмой «Виктор» в 40-е годы, отличаются от прежних в первую очередь присутствием Уэбстера. Уэбстер был уже знаком с репертуаром эллингтоновского оркестра, но партии для пятого саксофона, разумеется, не существовало. Поэтому коллеги по секции предупредили его, чтобы он не лез в «их» ноты, — джазовые музыканты нередко относятся очень ревниво к тому, что они играют. Уэбстеру приходилось искать «свои» ноты, которые вписывались бы в исполняемую вещь, и это само по себе усложняло структуру саксофонных созвучий.
Так составился знаменитый оркестр 40-х годов, немедленно приступивший к записи пластинок, принесших ему славу: «Jack the Bear Concerto for Cootie» и «Ко-Ко» в марте; «Cotton Tail» и «Never No Lament» в мае; «Harlem Airshaft» и «Rumpus in Richmond» в июле; а в сентябре были записаны «In a Mellotone» и «Warm Valley», ставшая традиционным финальным номером на выступлениях оркестра.