ДНК. История генетической революции

Всякий раз, когда мы беремся за лечение конкретной болезни человека, понимаем, что в значительной степени мы, по сути, бродим в потемках. Мы могли бы значительно ускорить продвижение к сути проблемы, то есть приблизиться к пониманию того, в чем именно заключается проблема и как ее разрешить, разобравшись, как именно происходит экспрессия наших генов, когда организм работает в условиях физиологической нормы. Полностью представив в динамике, как именно работает каждый из нашей 21 тысячи с лишним генов при нормальном развитии от оплодотворенной яйцеклетки до полноценной взрослой особи, мы получили бы отправную точку для понимания патогенеза любой болезни. Для дальнейшего продвижения вперед нужно достроить карту человеческой «транскриптомы». Это следующий этап постижения тайн «священного Грааля» генетики. Эксперименты с ДНК-микрочипами сыграли ключевую роль в работе по созданию полной картины активности человеческих генов, эта техника проторила путь РНК-секвенированию – адаптации высокопроизводительного изучения последовательностей.

Изучение экспрессии генов при помощи ДНК-микрочипов в ходе жизненного цикла дрожжей продемонстрировало, какая ошеломительно сложная молекулярная динамика присуща клетке при делении. В процессе участвует более восьмисот генов, и каждый активируется в строго определенный момент клеточного цикла. Здесь мы, опять же, можем сталкиваться с эволюционным «упрямством» из разряда «не чинить то, что работает»: некий биологический процесс, который однажды успешно сформировался, скорее всего, так и будет опираться на все те же базовые молекулярные механизмы до тех пор, пока не прекратится жизнь на Земле. Насколько мы можем судить, те самые белки, что управляют развитием дрожжевой клетки в ее жизненном цикле, играют весьма схожую роль в клетках человека.

В конце концов, цель всех этих «-омик» (ген-, проте-, транскрипт- и прочих) – построить полную, детализированную до отдельных молекул картину, показывающую, как формируются и функционируют живые существа. По мере того как такой холистический подход, именуемый «системной биологией», привлекает все более пристальное внимание, можно задуматься даже о компьютерном моделировании поведения отдельной клетки «in silico».

Как мы убедились, даже примитивнейшие биологические процессы отличаются огромной сложностью, и, несмотря на внушительный прогресс, достигнутый после завершения проекта «Геном человека», перед нами по-прежнему стоят не менее важные задачи. Молекулярные основы развития – это захватывающее путешествие от яйцеклетки до взрослой особи, записанное четырьмя буквами генетического алфавита, – пока лучше всего изучено на плодовых мушках, но это начало большого пути.

Разумеется, дрозофилу активно использовали в генетических исследованиях еще со времен Т. Х. Моргана. Тем не менее в последующие периоды постоянных инноваций Drosophila melanogaster оставалась для генетиков настоящей «генетической золотой жилой». В конце 1970-х годов Кристиана Нюсслайн-Фольхард по прозвищу Янни, работавшая в Европейской молекулярно-биологической лаборатории в Гейдельберге, и Эрик Вишаус развернули яркий амбициозный проект по изучению дрозофилы. Они вызывали у мушек мутации при помощи химических соединений, а затем изучали нарушения на очень ранних эмбриональных стадиях развития насекомого. Традиционно генетики, разрабатывавшие «золотую жилу» мутаций дрозофилы, работали с имаго – как, например, Морган, обнаруживший, что в случае мутаций могут выводиться мушки с белыми (а не красными) глазками. Нюсслайн-Фольхард и Вишхаус, сосредоточившись на эмбрионах, не только были обречены на долгие годы глазного напряжения за микроскопами в поисках этих неуловимых мутантов – они устремились в terra incognita. Однако их труды были с лихвой вознаграждены. Анализ выявил несколько групп генов, закладывающих фундаментальные «чертежи» организма при развитии мушиной личинки.

Более универсальный «месседж» их работы заключался в том, что генетическая информация организована иерархически. Нюсслайн-Фольхард и Вишхаус заметили, что на некоторых мутантах опыты отражались на широкой совокупности признаков, а на других – более ограниченно; из этого они сделали верный вывод о том, что гены, оказывающие «ковровый» эффект, действуют на ранних этапах развития, то есть находятся на вершине иерархии генетических переключений. А гены, оказывающие более ограниченный эффект, включаются позднее. Они открыли каскад факторов транскрипции: одни гены включают другие, которые, в свою очередь, включают третьи и так далее. Действительно, подобное иерархическое включение генов – важнейший механизм для построения сложных организмов. Ген, продуцирующий биологический аналог кирпича, наделает огромную кучу таких кирпичей, если пустить процесс на самотек; однако при верной координации он поможет выстроить сначала стену, а затем здание.