ДНК. История генетической революции

В то время как генетическое сообщество праздновало удачное картирование и выделение гена муковисцидоза, Нэнси Векслер, Дэвид Хаусман, Джим Гузелла и их коллеги все занимались поисками гена болезни Хантингтона. Ушло десять лет работы, в которой участвовало 150 ученых со всего мира, пока «зловредный» ген наконец не был засечен: консорциумученых выделил его на критически важном участке 4-й хромосомы в позиции 4p16.3, который назвали IT15 («интересный транскрипт 15»). Генетический дефект, приводящий к хорее Хантингтона, обусловлен экспансией нестабильного тринуклеотидного кодона CAG, кодирущего глутамин, который транслируется в протеине как полиглутаминовый повтор. У здорового индивида встречается меньше 35 последовательных CAG, а у пациентов с болезнью Хантингтона таких фрагментов множество. CAG – это генетический код аминокислоты глутамина. У страдающих болезнью Хантингтона структура белка хантингтина может быть самой разной, так как из-за полиморфизма гена в белке содержится разное количество остатков глутамина. Молекулярная масса хантингтина в основном зависит именно от количества остатков глутамина. Вероятно, такое различие влияет на работу белка в клетках мозга; его молекулы могут образовывать внутри клетки «липкие белковые комочки», и из-за этого клетка погибает. Такое любопытное увеличение последовательностей повторяющихся тринуклеотидов лежит в основе патогенеза многих других неврологических заболеваний, в том числе при синдроме фрагильной X-хромосомы и при спиноцеребеллярной атаксии (spinocerebellar ataxia, SCA). Однако мы до сих пор не вполне понимаем, почему клетки мозга становятся уязвимы для подобных причудливых мутаций.

Несмотря на то что на поиск генов, отвечающих за генетические расстройства – болезнь Хантингтона, миодистрофию Дюшенна и муковисцидоз, – уходит немало времени, по генетическим меркам это «простые» болезни. Они возникают из-за мутации единственного гена и практически не зависят от условий окружающей среды. Таких расстройств существует огромное число, только в современной генетической базе данных перечислено более тысячи, хотя общепопуляционно их число невелико, и каждое из них встречается лишь в отдельных семьях.

Гораздо более распространены «сложные», или полигенные, расстройства, к которым относится множество самых известных недугов: астма, шизофрения, депрессия, врожденные пороки сердца, гипертензия, диабет и рак. Они возникают из-за взаимодействия множества генов, каждый из которых в отдельности оказывает лишь незначительный эффект. Причем для полигенных расстройств обычно характерна еще одна проблема: такие группы взаимодействующих генов могут провоцировать предрасположенность к определенному заболеванию, но разовьется оно или нет, зависит от условий окружающей среды. Допустим, у вас есть набор генетических вариантов, предполагающий склонность к алкоголизму. Однако ваша судьба в этом направлении, а именно ответ на вопрос, станете ли вы алкоголиком, зависит от того, как вы отреагируете на источник возможной болезни, то есть на алкоголь. То же касается и астмы: «хорошим» летом, когда в воздухе мало пыльцы и спор, никаких симптомов астмы у вас может и не быть, несмотря на генетическую предрасположенность к этому заболеванию.

Сложные взаимодействия генов и окружающей среды наиболее очевидны в онкологии. Как будет рассказано в главе 14, рак по сути своей – генетическое расстройство, возникающее из-за мутаций в нескольких генах и в итоге приводящее к возникновению злокачественных клеток. Есть два варианта возникновения раковых мутаций. Некоторые передаются по наследству. Всем известна фраза «это у них семейное», и если некоторые социальные признаки, характеризуемые таким образом, например католицизм, не всегда передаются по наследству, некоторые виды рака неизбежно наследуются. Множество раковых мутаций возникает и в ходе нормальной жизнедеятельности. ДНК может быть повреждена из-за ошибок в работе ферментов, отвечающих за репликацию или починку генетической молекулы, либо вследствие побочных эффектов при нормальных химических реакциях в клетке. Многие виды рака возникают из-за наших же глупых пристрастий к канцерогенам: например, нам нравится жариться под ультрафиолетом или выкурить сигарету. Смысл в том, что ДНК легко повреждается, но именно мы в силах свести эти поломки к минимуму, осознанно организуя свою личную и социальную жизнь.