ДНК. История генетической революции

Компания Centocor, располагавшаяся близ Филадельфии, а сегодня принадлежащая Janssen Biotech, разработала препарат ReoPro (абциксимаб) – антитело, специфичное к белку, появляющееся на поверхности бляшек, которые приводят к образованию тромбов. ReoPro не допускает склеивания бляшек и поэтому, например, снижает вероятность смерти от тромбоэмболии у пациентов, проходящих ангиопластику. Genentech, никогда не дававшая спуску конкурентам в биотехнологической гонке, в 1998 году успешно запатентовала герцептин – антитело, нацеленное на борьбу с некоторыми разновидностями рака груди (см. в главе 14). Пятнадцать лет спустя Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило Kadcyla – гибридный конъюгат антител с лекарственным препаратом, который вскоре стал новым многомиллиардным проектом, «тяжелой артиллерией» против рака груди. Компания Immunex из Сиэтла (приобретенная Amgen) производит препарат Enbrel, используемый в лечении ревматоидного артрита. Это расстройство возникает из-за избыточной продукции конкретного белка, фактора некроза опухолей (ФНО), участвующего в регуляции иммунного гомеостаза. Enbrel захватывает лишние молекулы ФНО, ослабляя таким образом активность иммунного реагирования на антигены собственных тканей суставов. Это был один из самых востребованных препаратов в 2014 году, его продажи составили восемь миллиардов долларов.

Есть и такие биотехнологические компании, которые занимаются клонированием генов, чьи белковые продукты являются потенциальными мишенями для новых препаратов. Так, весьма активно отыскиваются гены поверхностных белков, располагающихся на поверхности клетки и выполняющих функции рецепторов для нейромедиаторов, гормонов и факторов роста. Именно при помощи таких химических мессенджеров с плейотропным действием человеческий организм координирует работу каждой отдельной клетки с работой триллионов других клеток, осуществляя гомеостатическое регулирование. Недавно выяснилось, что лекарственные средства, ранее разработанные практически вслепую методом проб и ошибок, воздействуют именно на такие рецепторы.

Крупнейшая и, пожалуй, наиболее важная группа подобных препаратов – это рецепторы, сопряженные с G-белком (G-protein-coupled receptors, GPCR), – семейство трансмембранных рецепторов, выполняющих функцию активаторов внутриклеточных путей передачи сигнала, приводящих в итоге к клеточному ответу. Это тип молекул, которые находятся снаружи клетки и служат проводником сигналов между клеткой и окружающей ее средой. GPCR обеспечивают работу органов зрения, обоняния, участвуют в работе иммунной системы и многих других сигнальных систем. Так, когда человек принимает атропин, расширяющий зрачки, либо морфин, притупляющий невыносимую боль, эти препараты модулируют сигнальные пути различных GPCR. В 2012 году Роберт Лефковитц (Университет Дьюка) и Брайан Кобилка (Стэнфордский университет) совместно получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за сложные исследования атомной структуры и биохимической функции GPCR. Известно, что сотни уже изученных GPCR служат мишенью примерно для 30 % лекарств, присутствующих на современном рынке; среди них Zyprexa для лечения шизофрении и Zantac для борьбы с язвой желудка.

Теперь, когда мы рассматриваем механизм действия этих лекарств на новом, молекулярном уровне, становится понятным, почему многие лекарства, мишенью для которых являются рецепторы, дают побочные эффекты. Рецепторы зачастую относятся к большим семействам схожих по структуре белков. Препарат действительно может «бить по непосредственной цели», то есть по рецептору, вызывающему заболевание, с которым мы боремся, но при этом случайно затрагивать и схожие рецепторы, провоцируя побочные эффекты. Интеллектуальный подход к разработке лекарств должен обеспечить более избирательное действие на отдельные рецепторы, так чтобы блокировались исключительно те из них, на которые нацелено действие препарата. Однако большинство моноклональных антител, которые на бумаге кажутся просто превосходными, очень часто пробуксовывают при практическом применении, и извлечь из них прибыль оказывается еще более сложным делом.

Несмотря на имеющиеся успехи препаратов, действие которых направлено на рецепторы, иногда даже самые «высоконаучные» попытки по разработке такой терапии терпят фиаско. Возьмем, к примеру, SIBIA – стартап из Сан-Диего, связанный с Институтом Солка. Открытие мембранного рецептора для нейромедиатора никотиновой кислоты сулило настоящий прорыв в лечении болезни Паркинсона, но, как часто бывает в биотехнологиях, хорошая идея оказалась лишь первым шагом в начале долгого пути к научному достижению. Потенциальное лекарство, разработанное SIBIA, в итоге показало хорошие результаты только в испытаниях на обезьянах, но для людей оказалось непригодным. Другая многообещающая биотехнологическая компания, EPIX Pharmaecuticals, разработала несколько препаратов, нацеленных на GPCR, но была расформирована в 2009 году.