Доказательная медицина. Что, когда и зачем принимать

Для страховки. Дело-то серьезное, и лучше проверить действие препарата на большой и разнообразной по своему составу группе пациентов, прежде чем запускать его в производство. В клиническом испытании III фазы участвует в несколько раз больше человек, чем на предыдущем этапе, и в идеале это исследование должно быть многоцентровым. Само собой – контролируемым, двойным слепым, рандомизированным. Сюрпризов на этом этапе бывает гораздо меньше, чем на предыдущем, но зато любая неудача воспринимается гораздо болезненнее, ведь испытания III фазы – наиболее дорогостоящий этап исследования нового препарата. Но тем не менее в США, где правила регистрации очень строгие, на этом этапе отсеивается в среднем 70 % препаратов. В других странах этот показатель варьируется от 30 до 50 %. Большая отбраковка клинических исследований на этом этапе показывает его важность и доказывает его нужность.

Вот парочка свежих примеров (при желании можно и сотню привести, но какой в том смысл?).

В 2016 году результаты III фазы клинического исследования с участием 2129 человек вынудили американскую фармацевтическую компанию Eli Lilly отказаться от намерения зарегистрировать препарат соланезумаб, предназначавшийся для лечения болезни Альцгеймера. Соланезумаб хорошо зарекомендовал себя в исследованиях фазы II, а на следующем этапе продемонстрировал отсутствие эффекта. Как так могло произойти? Без Шерлока Холмса эту загадку не разгадать, но на ум почему-то приходит словосочетание «человеческий фактор».

В 2017 году другая американская фармацевтическая компания Seattle Genetics свернула клинические исследования фазы III препарата вадастуксимаба талирина, предназначавшегося для лечения острого миелоидного лейкоза в качестве основного средства. На предыдущем этапе препарат показал высокую эффективность (достижение полной ремиссии у 70 % взрослых пациентов), но в фазе III обнаружилось его высокое гепатотоксическое[100] действие – четверо участников основной группы умерли вследствие «отказа» печени, а еще у шестерых выявилось ее тяжелое поражение.

Примечательная деталь – почти каждое громкое прекращение клинических исследований в фазе III влечет за собой если не массовое, то значительное увольнение сотрудников компании, причастных к исследованиям данного препарата. Хочешь не хочешь, а снова подумаешь о человеческом факторе.

Клинические исследования фазы IV также называются пострегистрационными исследованиями, потому что они проводятся уже после регистрации препарата с целью оптимизации его практического применения. Эти исследования могут проводиться как по требованию контролирующих органов, так и по инициативе компании-производителя. Одной из основных задач фазы IV является сбор информации, касающейся безопасности препарата при его назначении в течение длительного периода (отдаленные последствия). Но вообще-то вопросы могут быть какими угодно и исследования этой фазы тоже могут быть какими угодно – от широкомасштабных, до небольших. Пострегистрационные исследования могут быть не экспериментальными, а наблюдательными.

Важно понимать, что возможности клинических испытаний фазы IV ограничены. Изучение или уточнение эффективности и безопасности зарегистрированных препаратов проводится в пределах показаний, то есть в том диапазоне, в котором при регистрации было разрешено их применение. Если же препарат собираются применять по другим показаниям, то для этого проводятся дополнительные исследования, начиная с фазы II, которые завершаются перерегистрацией (повторной регистрацией с новыми, расширенными показаниями).

Результаты, полученные на этом этапе, могут привести к изъятию препарата из практики, например, при выявлении какого-то опасного отдаленного последствия его приема.

Клинические исследования фазы IV нередко проводятся «в рекламных целях», для активизации продвижения препарата, создания ему конкурентоспособного ореола. Все мы люди, и ничто человеческое нам не чуждо.

Под занавес – о человеческом факторе.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. Food and Drug Administration, сокращенно FDA) различает три разновидности сфальсифицированных данных:

– измененные данные или заведомо неточные данные, полученные на заведомо неисправном оборудовании или же преднамеренно измененные;

– пропущенные данные, то есть незафиксированные исследователем сведения о пациенте, могущие повлиять на исход исследования (например, информация о каких-то побочных действиях, вызванных приемом препарата);

– сфабрикованные данные, то есть данные, вымышленные исследователями.