Участок на углу проспекта и 22-й линии (№ 64/5) в 1899 году был приобретен академиком А.Н. Фроловым – родоначальником семьи талантливых художников-мозаичистов. Тогда же по его заказу архитектор А.И. Богданов возвел двухэтажный, на подвалах, дом по проспекту и трехэтажный – по 22-й линии. В 1907 году гражданский инженер Н.И. Богданов пристроил по 22-й линии шестиэтажный доходный дом. В 1914 году известный зодчий С.О. Овсянников надстроил двух– и трехэтажные корпуса до шести этажей и над ними соорудил мансарды. Причем мансардный этаж, обращенный на проспект, имеет значительную высоту и огромные окна. Он строился для мозаичной мастерской, которую возглавил младший из сыновей академика – В.А. Фролов. В 1920-х годах В.А. Фролов создал изображения гербов СССР для фасада Киевского вокзала в Москве, фриз для Мавзолея В.И. Ленина, реставрировал монументальную мозаику М.В. Ломоносова «Полтавская баталия». Мастерская существовала до 1930 года. Перед войной ее помещения занимала художественно-копировальная мастерская № 1 товарищества «Ленизо», вошедшая после войны в Художественный фонд РСФСР. Во дворе на стенах сохранились мозаичный пейзаж и надпись, напоминающая об основании мастерской.
В 1909–1911 годах в этом доме жил художник и искусствовед-публицист Г.К. Лукомский, а в 1914 году – выдающийся ученый И.М. Губкин, создатель отечественной нефтяной геологии, впоследствии организатор освоения Курской магнитной аномалии. В 1917 году тут была квартира поэта К.Д. Бальмонта. В тот период он выпустил сборник «Сонеты солнца, меда и луны».
На противоположном участке № 66 в 1790-х были построены конюшни для генерал-майора И.И. Прево де Люмиана. Через сто лет на этом участке работала фабрика изделий из конского волоса, щетины, пуха ганноверских купцов Траге. На соседнем участке, выходившем на 24-ю линию, в начале XX века стояло здание богадельни и училища прихода Немецкой реформаторской церкви. В 1930-х годах все строения были снесены и сооружен крупный цех завода «Электроаппарат».
Тротуаром и трамвайными путями от него отделена полоса зелени с деревьями. Кажется, что это последний участок старинных бульваров на четной стороне проспекта. Но это не так. Отсюда начинается совсем иной участок Большого проспекта, где не было широкого бульвара, и дома подходили прямо к проезжей части. Сквер на углу был разбит только в 1940-х годах на месте деревянного двухэтажного дома. В 1970-х годах здесь предполагалось поставить памятник бойцам народного ополчения Василеостровского района, но проект остался нереализованным.
На участке № 68 до конца 1920-х годов стояли небольшие дома. В одном из них с 1890 по 1910-е годы жил бывший артист Александрийского театра А.Ф. Макаров-Юнев, более известный как исполнитель русских народных песен. С 1889 по 1892 год он являлся антрепренером Василеостровского театра.
В 1930–1931 годах на месте этих домов архитекторы А.К. Барутчев, Н.А. Гильтер, Н.А. Меерзон и Я.О. Рубанчик возвели Василеостровскую фабрику-кухню. Крупное здание из железобетона и стекла в формах конструктивизма оформило выход 25-й линии к центральной магистрали района. В конце 1930-х годов здесь открылась первая столовая самообслуживания, появились посудомоечные машины. В 1950-х годах здесь даже базировалась кафедра технологии приготовления пищи Института советской торговли. Закрытое на ремонт в конце 1980-х годов и разрушавшееся здание было отремонтировано в 2000 году ЗАО «Адамант». Ныне это торгово-выставочный комплекс «Балтийский» (архитекторы Ю.И. Земцов, М.О. Кондиайн, Н.И. Поповская, М.В. Барановский, Е.А. Бауман. Архитектурное бюро «Земцов, Кондиайн и партнеры»).
Трехэтажный дом № 70 был спроектирован и в 1898 году возведен самим владельцем – гражданским инженером Я.Я. Брусовым, который придал фасаду позднеклассическую обработку. Сохранились лепные львиные маски в замковых камнях окон первого этажа. Среди жильцов дома в 1903–1911 годах был известный художник-маринист Н.Е. Бубликов. Помещения первого этажа занимает отделение связи. Почта находится здесь с 1910-х годов.
Соседний трехэтажный дом № 72 был возведен на месте деревянных флигелей в 1896 году архитектором А.П. Сосковым. В начале XX века здесь находилась 11-я городская бесплатная читальня в память В.А. Жуковского. С 1969 по 1980-е на первом этаже располагался филателистический магазин «Планета».
В результате послевоенной реконструкции этой части проспекта сложился архитектурный ансамбль у выхода к нему 26-й и 27-й линий. Первым, в 1949 году, был окончен дом № 76, спроектированный архитекторами В.В. Хазановым и А.К. Марченко: шестиэтажное монументальное здание с большими окнами магазинов на первом этаже, обращенное парадным фасадом к главной магистрали, фланкируется пятиэтажными крыльями со стороны 27-й линии и дома № 78. К 1955 году симметрично ему возвели точно такой же дом № 74 по проекту архитектора И.М. Чайко при участии Н.А. Владиславлевой.