Поработав некоторое время в Брусово, Мишулин затем принял должность худрука в Доме культуры в поселке Удомля. Именно там в начале 50-х годов его и нашел дядя. «Кем ты хочешь быть?» — спросил он своего племянника. И тот искренне ответил: «Артистом». И дядя повез его с собой в Москву устраивать в артисты. Так как он имел знакомых во многих учреждениях столицы, в том числе и в ГИТИСе, ему ничего не стоило упросить руководство этого института принять экзамен у своего племянника. Причем в середине учебного года.
Тот экзамен Спартак благополучно провалил то ли от волнения, то ли от недостатка таланта. Однако экзаменаторы пошли ему навстречу и крест на его мечте стать артистом не поставили: они отправили его во вспомогательный состав Калининского драмтеатра.
Проработав там несколько лет, Мишулин затем попал в труппу Омского драматического театра. Сыграл Тузенбаха в «Трех сестрах» (в Питере тогда эту роль играл С. Юрский), Сергея в «Иркутской истории» (в Москве в этой роли тогда же блистал М. Ульянов). Затем он вновь вернулся в Калинин. Там с ним произошла история, которая едва не стоила ему жизни. Ночью он возвращался из театра и стал свидетелем, как группа молодых парней приставала к девушке. Спартак не смог остаться в стороне и заступился за нее. В свое время он занимался боксом и надеялся на силу своих кулаков. Однако численный перевес был на стороне нападавших, к тому же у одного из парней оказался с собой нож. И хотя девушку актер у мерзавцев отбил, но защититься от клинка не сумел. Удар пришелся в спину, оказалось задетым легкое. К счастью, помощь пришла вовремя, и Мишулина удалось спасти. Правда, несколько месяцев ему пришлось поваляться в больнице.
В 1960 году Калининский театр поехал на гастроли в Москву и выступал в Театре имени Пушкина. Играли «Хрустальный ключ». Видимо, именно тогда на актера впервые обратили внимание столичные режиссеры. Во всяком случае, вскоре Мишулина стали приглашать в свой состав сразу несколько московских театров: Ленком, ЦАТСА и Сатиры. Прикинув все «за» и «против», Спартак выбрал последний. Причем начинал он свою карьеру в нем с необычного поступка. Так как тогда он уже имел высшую категорию, он не считал вправе иметь ее, когда в Сатире работал такой артист, как Анатолий Папанов. Поэтому он отправился в Управление культуры и попросил, чтобы ему, Мишулину, снизили категорию. Там удивились этой просьбе, но отказывать не стали. Правда, поступили оригинально: дали первую категорию (120 рублей), но повысили концертную ставку до 11 рублей 50 копеек.
Едва попав в труппу Театра сатиры, Мишулин довольно быстро вписался в репертуар и стал играть одну роль за другой. Он получил роли в спектаклях «Проделки Скапена», «Клоп» (оба — 1963), «Женский монастырь» (1964), «Интервенция» (1967) и др.
Однако всесоюзную славу Мишулин приобрел благодаря телевидению. В середине 60-х годов на свет родился «Кабачок 13 стульев», в котором Спартаку досталась роль пана Директора. По признанию артиста: «После этой роли я стал всенародно а именит. Что творилось! Женщины бросались ко мне, просили расписаться — на шее, груди, где угодно. Тогда во мне начало урождаться недоверие к женщинам, что они ради корысти или pади славы интересуются мной. И когда очередная поклонница говорила: «Мне ничего не надо, я ничего не хочу — лишь бы быть возле вас!» — я проводил испытание. Приглашал даму к себе домой. Но никаких попыток перейти к интимной близости не делал. Некоторые просились переночевать — я не возражал. Кое-кто оставался пожить. В конце концов она начинала возмущаться: «Почему ты не проявляешь ко мне интереса, почему ты меня не желаешь?» Я же отвечал: «Но ведь ты хотела только видеть меня… Тебе же ничего не надо!» — после этого она уходила…»
Между тем по-настоящему переломным в творческом плане временем для Мишулина стал 1968 год. Тогда он был утвержден сразу на две главные роли в театре и кино, которые на лестнице славы вознесли его имя сразу на несколько ступенек вверх.
Началось все весной, когда актер получил роль Карлсона в спектакле Театра сатиры «Малыш и Карлсон». Причем получил он ее не сразу. Сначала ее репетировал 3. Высоковский, затем — Долинский. А Спартак играл в спектакле роль одного из грабителей. Однако затем главный режиссер театра В. Плучек решил переиграть состав и назначил на роль Карлсона Мишулина. За 18 дней до премьеры. Успех его в этой роли был оглушительным. Тогда же было решено осуществить и телевизионную постановку спектакля.
Той же весной еще одна роль нашла нашего героя — теперь уже в кино. Режиссер В. Мотыль, который прекрасно знал Мишулина по работе в Омском театре, без всяких проб отдал ему роль Саида в фильме «Белое солнце пустыни». И вновь — оглушительный успех как у зрителей, так и критики.