Прибывшая в мае 1554 года армия Карла V осадила Сиену, и вторжение Строцци на территорию Флоренции обернулось для Франции катастрофой. Строцци был наголову разбит в битве при Марчиано 2 августа 1554 года, но все же сумел, тяжело раненый, добраться до Сиены. Екатерина бушевала, обличая трусость итальянских солдат, и отправила одного из слуг Пьеро отыскать своего господина и присматривать за ним. Засим последовала долгая и тяжелая осада Сиены войсками императора и флорентийцами, и в апреле 1555 года город пал. К тому времени брат Пьеро, Леоне, вновь вернувший себе монаршую милость после фиаско на Мальте и командовавший галерами в Средиземном море, уже погиб в бою. Новости о смерти Леоне, по приказу Генриха, скрывали от Екатерины несколько дней, ибо она вот-вот должна была разрешиться от бремени их дочерью Маргаритой. Король очень жалел Строцци, потерявшего брата, и произвел его в маршалы Франции, но, когда Сиена пала, Генрих, наконец, потерял терпение в отношении обожаемого кузена своей жены, действовавшего хотя и храбро, но совершенно неэффективно. Когда Пьеро удалось бежать и вернуться во Францию, его встретили столь холодно, что Екатерина посоветовала родичу держаться подальше от глаз короля.
Еще до падения Сиены Генрих начал потихоньку поговаривать о мире с Козимо Медичи, при этом уверяя Екатерину, что не оставит своих планов. Королева писала итальянским изгнанникам и союзникам, призывая их не терять надежды и обещая, что король не повернется к ним спиной. Ее усилия оказались тщетными, когда поползли упорные слухи о боях на севере и в Италии, намекавшие на провал. На международном горизонте тоже обозначились невеселые изменения. 8 июля 1553 года умер Эдуард VI Английский, и трон перешел к его сестре по отцу, Марии Тюдор. Карл V, почти обездвиженный жестокой подагрой и геморроем, добился того, что его мечта (и кошмар для французов) сбылась, когда его племянница, новая английская королева, вышла замуж за его сына, Филиппа Испанского. После неудавшейся попытки вернуть Мец в 1553 году Карл понял, что «не осталось больше настоящих мужчин, и ему пора оставить этот суетный мир и уйти в монастырь». Поэтому он безотлагательно начал готовиться короновать своего сына. Управление мятежной и почти разоренной империей, в конце концов, сломало его, но император хотел закончить дела с Францией, прежде чем уйти с политической арены. Французы тоже находились в тяжелой финансовой ситуации, народ изнемогал от бесконечных войн. И Монморанси, и Диана де Пуатье имели свои веские причины добиваться договора о мире, ведь, в частности, и сын коннетабля, и зять Дианы, Робер де Ла Марк, попали в плен к неприятелю. Их требовалось выкупить, когда начались неформальные переговоры о мире в Марке, близ Кале, в мае 1555 года.
Однако Генриху представилась блестящая возможность, отвлекшая его от разговоров о мире. 23 марта 1555 года умер папа Юлий III, а затем и сменивший его Марцелл II (носивший тиару всего двадцать один день, после чего он покинул этот свет). Их сменил папа, открыто ненавидевший Империю, — Павел IV (Джанпьетро Карафа), пришедший на смену Марцеллу III. Он считал императора личным врагом и вынашивал фантастические планы относительно своих племянников. Его любимец, кардинал Карло Карафа, был совершеннейшим мерзавцем. Необузданный наемник в прошлом, теперь замаскировавшийся под князя Церкви, Карафа получил от его святейшества пост государственного секретаря — премьер-министра папского правительства. Новое правительство Рима начало соблазнять французов вступить в союз, где каждый сможет поддержать цели и притязания друг друга.