Екатерина уговаривала Генриха не упускать шанса; при поддержке папы, говорила она, итальянская кампания может увенчаться успехом. Большинство людей при дворе поддерживали эту точку зрения, особенно Гизы. Неаполь, среди прочего также обещанный Павлом IV Генриху, создал критическую массу, заставившую короля Франции включиться в игру. Было условлено, что папа оставляет Неаполь за Карлом-Максимилианом, вторым сыном Генриха, а Милан — за Эдуардом-Александром, третьим сыном. Гиз станет регентом Неаполя ввиду малолетства Карла-Максимилиана. Вдобавок ко всему папа пообещал свою поддержку при свержении режима Козимо Медичи, чтобы добиться помощи Екатерины и мобилизации ею всех «fuorisciti». Венецианский посол, Микеле Соранцо, писал о все возрастающей значимости Екатерины: «Лишь королеве будет принадлежать заслуга освобождения Флоренции, если таковое произойдет». Диана также ожидала неплохой жатвы для себя лично, ибо ее авторитет во время военных действий возрос. Пожалуй, лишь один предостерегающий голос звучал во всей этой симфонии — голос коннетабля. Он уверял, что Павел IV не в том положении, чтобы исполнять свои обещания, папская казна пуста, союзников среди итальянцев у его святейшества нет. Все остальные дружно игнорировали пророчества Монморанси, и франко-папский альянс был подписан 15 декабря 1555 года. Несколько месяцев спустя во Францию явился зловещий кардинал Кара-фа, якобы «со священной миссией мира», но на самом деле полный воинственных намерений.
Этот договор напугал Филиппа Испанского, пока еще неопытного и правящего без отцовского руководства. Карл в январе 1556 года отрекся от престола и разделил Империю. Филипп стал королем Испании, герцогом Миланским, королем Неаполя и правителем Нижних земель (современные Голландия и Бельгия, ранее Фландрия). В том же году, но позднее брат Карла, Фердинанд был избран императором Священной Римской империи. После периода угроз и балансирования на грани войны Генрих и Филипп в феврале 1556 года подписали мирный договор в Воселле, означавший перемирие на пять лет. Учитывая, что Франция только что стала союзницей Папского государства, а Филипп совсем недавно не догадался наградить кардинала Карафу кафедрой в Неаполе, все понимали: этот мир — лишь передышка перед новыми распрями. Филипп ощущал себя настолько взвинченным из-за этих событий, что обратился к отцу с просьбой «помочь и выручить», добавив, что враги его «вели бы себя иначе», если бы знали, что Карл может прийти на помощь. Впрочем, Филипп вскоре сообразил, что и сам может ответить на вызов, брошенный ему Генрихом, военная слава которого, достигнув зенита, вскоре начала клониться к закату.
В последние дни осады Сиены, в марте 1555 года, Екатерина родила еще одного сына — Эркюля; исполнение своего материнского долга по отношению к Франции она завершила год спустя, 24 июня 1556 года, произведя на свет дочерей-близнецов, Жанну и Викторию. За двенадцать лет она родила Генриху десять детей, но последние девочки-близнецы едва не стоили ей жизни. Когда первый младенец уже родился, второй никак не появлялся, и королева начала слабеть. Для спасения ее жизни нерожденному ребенку, мертвому или умирающему, пришлось сломать ножки прямо в утробе, дабы извлечь его оттуда. Выжившее дитя получило оптимистическое имя Виктория — как назло, именно в тот год, кода Генрих потерпел самое жестокое военное фиаско за все годы своего правления. Впрочем, девочка вскоре умерла, прожив всего несколько недель.
15 сентября 1556 года герцог Альба, вице-король Неаполя при Филиппе, предпринял атаку на область Кампаньи. Эта вылазка была спровоцирована папой, который хотел разжечь войну, чтобы вынудить Францию поддержать его без дальнейших промедлений. Однако Альба приближался к Риму с небывалой скоростью, и не успел его святейшество, испуганный, обратиться к Генриху, как войска императора уже угрожали Вечному Городу. Генрих отправил туда Франсуа Гиза, который, кроме спасения папы, решил еще и захватить Неаполь. Екатерина немедленно занялась добыванием денег и людских ресурсов среди итальянских изгнанников, дабы поддержать экспедицию Гиза. Итальянские союзники герцога, Эсте и Карафа, только спорили о целях кампании и при встрече в феврале 1557 года каждый отстаивал свои интересы. Устав от союзнических распрей, Гиз, отложив вопрос с Флоренцией, двинулся на Неаполь, но ему по-прежнему не хватало людей, снабжения и денег. Услышав, что папа-предатель собирается заключить сепаратный мир с Альбой, Пьеро Строцци вывез двух внучатых племянников Карафы во Францию в качестве заложников. Когда он прибыл в Санлис, где его ожидали Генрих и Екатерина, королева, обедавшая в момент его появления, забыв о церемониях, бросилась обнимать кузена. Король и королева провели остаток вечера, обсуждая военные планы со Строцци, ныне совершенно оправдавшимся в глазах короля, после чего Пьеро вернулся наводить порядок в своем отечестве.