Как раз когда события зашли в тупик, король тяжело заболел. Уже 9 ноября с ним случился припадок и он потерял сознание, а спустя неделю — после охоты в особенно холодный день — он снова слег с жалобой на боль в левом ухе. На следующий день, однако, Франциск посетил торжественную службу в соборе Сент-Эньян в Орлеане, где, согласно обычаю, прикасался к золотушным. Бедный мальчик и сам-то выглядел настолько больным, что недужным было попросту невозможно поверить в его «исцеляющую» силу. Скорее всего они, наоборот, боялись заразиться еще сильнее. Слухи о заболевании короля проказой только усиливались, когда видели пятна на его коже и синюшно-багровый цвет лица. Во время вечерни того же дня с ним снова случился обморок, второй за последние два дня. После осмотра врачи обнаружили свищ в его левом ухе, который вызывал чудовищную боль. Они были бессильны облегчить муки короля, лицо его побагровело, нарывы проступили еще ярче. Тело отказывалось служить Франциску; зловонное дыхание свидетельствовало о внутреннем разложении.
Екатерина и Гизы находились при юном страдальце, закрыв остальным доступ к нему. Некоторое время его состояние удавалось держать в тайне. Вдобавок ко всему участники Генеральных штатов, созываемых 10 декабря — в тот же день, на который назначили казнь Конде, — уже начали прибывать в Фонтенбло, готовясь к открытой сессии. Их нужно было любой ценой держать в неведении относительно болезни короля. А тем временем больное ухо распухло, начался сепсис. Зловонные выделения из раны лишь раздражали и без того болезненную кожу. Юноша лежал в агонии, доктора предупредили королеву-мать — необходимо готовиться к худшему. Она всегда знала, что сын ее слаб: и врачи, и предсказатели пророчили ему смерть в молодом возрасте (Нострадамус утверждал, что старший сын Екатерины не достигнет восемнадцати лет). И теперь королева-мать беспомощно смотрела на то, как страдает Франциск, утративший даже дар речи. Она писала невестке Маргарите, герцогине Савойской:
«Я не знаю, как начать письмо к вам, когда подумаю об ужасной беде и несчастье, которое Господь соблаговолил ниспослать нам, после столь многих прежних лишений и несчастий, видя, как ужасно страдает от чудовищной боли король и мой сын. Я все же надеюсь, что Отец наш небесный избавит меня от этой муки и оставит его со мной… Ничто не спасет это королевство, если Господь не пожелает этого».
Встревоженные взгляды Гизов и их сторонников не могли долее укрываться от остальных, начали разноситься слухи, что король опасно болен. Сторонники Конде вздохнули в надежде на то, что в случае кончины короля их лидера, возможно, помилуют. Екатерина, между тем, должна была продумать, как поступать, если Франциск не выживет. Так как Карлу-Максимилиану исполнилось всего десять лет, его объявят малолетним и назначат регента до достижения им пятнадцатилетнего возраста. Генеральные штаты, скорее всего, захотят поставить регентом Бурбона, при этом у Екатерины останется еще меньше власти, нежели при Гизах. Она знала, что действовать нужно быстро, дабы предотвратить голосование. И тут Екатерина продемонстрировала свои способности к политическому манипулированию. Как только королю стало чуть легче (абсцесс прорвался, причем гной хлынул через рот и ноздри), королева-мать решила сделать неожиданный ход.
Она вызвала брата Конде, Антуана де Бурбона, к себе. Там, в присутствии Гизов, Екатерина с горечью обвинила его в подготовке восстания и распекала за изменническое поведение. Боясь быть приговоренным к смерти, подобно брату, Бурбон совершенно потерял голову и, отчаянно защищаясь, пообещал, в знак доброй воли, передать свое право регентства королеве-матери. Она заставила его подписать документ, подтверждающий это, и взамен пообещала сделать его королевским наместником, когда Карл взойдет на трон. Гизы — ныне боявшиеся за собственную безопасность, ибо расправились с Конде без надлежащего суда, — были подкуплены Екатериной, которая заставила умирающего короля подтвердить, что якобы это он, а вовсе не Гизы, велел арестовать Конде и приговорить к смерти. Екатерина затем попросила Гизов и Бурбона обнять друг друга в знак примирения. Этот ничего не значивший жест послужил символом «примирения» врагов и увенчал ее триумф. Взаимно уничтожив две враждебные ей партии, Екатерина вышла победительницей.
Небольшое улучшение здоровья Франциска оказалось ложным, и Екатерина, проводившая неусыпно дни и ночи у его постели вместе с Марией, отвлекаясь, лишь когда того требовала политика, вновь вернулась к ложу тяжелобольного. Отвратительные снадобья почти не помогали, только продлевая страдания несчастного мальчика. Популярное лекарство, ревень, не смогло остановить распространение абсцесса на мозг короля, в то время как во всех церквях Орлеана молились о его выздоровлении. Пробыв на троне лишь шестнадцать месяцев, 5 декабря 1560 года король Франции Франциск II испустил последний вздох, и душа его покинула изможденное тело.