1 марта 1579 года Дрейк догнал “Какафуэго” у мыса Сан-Франциско, к северу от экватора. Судно было практически невооруженным и сдалось после первого залпа Дрейка. Груз — слитки золота и серебра, а также серебряные монеты — имел огромную ценность, и экспедицию можно было считать “законченной”.
Но требовалось еще доставить добычу домой. Возвращаться мимо Испании и через Магелланов пролив было слишком опасно, и Дрейк пошел на север в поисках другого маршрута. В апреле команда “Хайнда” разграбила Гуатулко (Мексика), разрушив и осквернив его храм, и пополнила запасы пищи и воды. Корабль шел на север, словно ища мифический северо-западный путь в Европу, но был остановлен сильными холодами.
Дрейк повернул на юг и отремонтировал “Хайнд” в бухте северной Калифорнии. У берегов Никарагуа он захватил корабль, на котором имелись карты для прохода через Тихий океан к Филиппинам. В июле 1589 года “Хайнд” отплыл на восток. Сделав остановки лишь на острове Минданао, Молуккских островах, острове Ява и Сьера-Леоне в западной Африке, Дрейк 26 сентября вернулся в Плимут.
Путешествие Дрейка принесло ему не только славу, но и огромное богатство. Однако не избежал он и резкой критики от некоторых товарищей по плаванию и лондонских купцов, опасавшихся мести Испании за его пиратство. Получив свою долю добычи (не менее 10 000 фунтов стерлингов), Дрейк сделал щедрые подарки приближенным королевы и за 3400 фунтов купил поместье вблизи Плимута. Королева пожаловала ему другие поместья и в 1581 году возвела в рыцарское достоинство. В 1585 году он женился на красивой и молодой наследнице большого состояния, дважды был мэром Плимута и избирался членом Парламента в 1581, 1584 и 1593 годы.
14 сентября 1585 года из Плимута вышли 25 или более кораблей, на борту которых находилось 2300 матросов и солдат. Послав этот мощный десант в Карибское море, королева Елизавета начала открытый конфликт с Испанией, продлившийся десятки лет. Как в 1572 и 1577 годы, Елизавета вела двойную игру. Лицензия Дрейка (первая, которую он получил) давала ему право освобождать пленных англичан в испанских портах. Но совершенно естественно, он, кроме того, должен был зайти в Вест-Индию.
Экспедиция представляла собой грабительский рейс, финансируемый как акционерное общество. Инвесторы рассчитывали на крупную прибыль, если Дрейку удастся захватить флотилию испанского Казначейского флота или удачно разграбить города. В конечном счете этот рейс должен был ослабить финансовое положение и европейский престиж Испании. Не предусматривалась организация каких-либо постоянных поселений, хотя сам Дрейк намеревался создать временную базу в Гаване.
Дрейк выполнил свою официальную задачу, угрожая Байона и Виго в Испании. Правда, при этом, он упустил испанскую флотилию с ценнейшим грузом, когда-либо доставленным из Америки. Англичане оказали сильное давление на Острова Зеленого Мыса и заняли Сантьяго. Как позднее в Вест-Индии, Дрейк удерживал город, ожидая выкупа. Поскольку никаких денег не доставили, он дотла сжег Сантьяго и отплыл в Карибское море. Через несколько дней на его флотилии вспыхнула сильная лихорадка. Сотни людей погибли, а уцелевшие были слабыми и беспомощными.
31 декабря 1585 года Дрейк, почти не встретив сопротивления, захватил и безжалостно разграбил город Санто-Доминго. Бывшая столица Вест-Индии давно пришла в упадок. Дрейк потребовал выкуп в миллион дукатов, но после сожжения трети города получил 25 000 дукатов. Картахена была богаче и защищена гораздо сильнее. Но ее деморализованных защитников удалось легко разгромить, и 11 февраля 1586 года они сдались. Снова добыча оказалась довольно скудной. Дрейк поджег много зданий и, угрожая сжечь остальные в конце концов в начале марта вытянул из жителей 107 000 дукатов в качестве выкупа.
Его люди болели и умирали, поэтому Дрейк отказался от плана использования Картахены в качестве базы для налета на Номбре-де-Диос и Панаму. До возвращения в Англию (28 июля) флотилия направилась на север, опустошив Сент-Августин (Флорида) и посетив английскую колонию на острове Роанок, основанную за год до того сэром Ричардом Гринвиллем.
Хотя Дрейк показал себя умелым командиром объединенных сухопутных и морских сил, рейс не принес финансового успеха. Около 750 человек умерли, в основном из-за болезней. Захваченная добыча оценивалась примерно в 69 000 фунтов стерлингов, треть добычи предназначалась команде. Инвесторы, включая королеву, получили лишь 75 процентов вложенных денег, сам Дрейк потерял крупную сумму на этом рейсе.