Высадившись на побережье Панамы 29 июня, Дрейк временно объединился с Джоном Раунзом. 19 июля во время ночного налета им удалось захватить Номбре-де-Диос. Некоторые испанцы оказали яростное сопротивление, и сначала налетчикам пришлось в беспорядке отступить. При этом Дрейка ранили в ногу. Захватчикам достались тяжелые слитки серебра, но испанская флотилия с золотом и драгоценностями успела уйти.
Раунз отправился в Америку, а Дрейк расположился лагерем на ближайшем острове. Следующие полгода его корабли курсировали вдоль побережья и захватили несколько призов. Но много людей умерло от болезней, и Дрейку пришлось потопить “Сван”. Экспедицию удалось спасти путем заключения союза с симарронами, бежавшими африканскими рабами, которые знали о рейсах испанского Казначейского флота. В конце января 1573 года симарронские разведчики узнали, что в Панаму прибыла другая флотилия этого флота. Дрейк выступил с 30 африканцами и 17 англичанами. Пройдя трудный путь, отряд Дрейка и Джона Оксенхэма достиг Тихого океана, где их ждал корабль. В середине февраля шайка Дрейка подстерегла караван мулов. Но испанцы заранее узнали о засаде и спасли основную часть ценностей.
Ожидая новой возможности для нападения, Дрейк снова начал охоту за кораблями. В начале апреля он ветре-тил французское судно под командованием Гийома Ле Тестю. Два капитана объединили свои силы и договорились о разделе прибыли (симарроны не требовали доли в добыче).
Примерно неделю спустя английские, французские и африканские налетчики неожиданно обнаружили испанский караван мулов всего лишь в миле от Номбре-де-Диос. Они перебили охрану, закопали серебро и взяли с собой столько золота, сколько могли унести. Ле Тесту был убит во время боя, а испанские войска позднее обнаружили закопанное серебро. Но большинство английских и французских пиратов благополучно добрались до своих кораблей и поровну поделили добычу. Дрейк и его команда вернулись в Англию в августе 1573 года со своей долей, стоимость которой, возможно, составляла 20 000 фунтов стерлингов.
В декабре 1577 года Дрейк предпринял самую известную свою экспедицию. Двумя годами раньше он командовал в Ирландии кораблями графа Эссекса, фаворита королевы Елизаветы. Представленный через Эссекса ко двору, Дрейк добился поддержки королевы и высших государственных чиновников. Частные инвесторы финансировали плавание, причем сама королева, как позднее упоминал Дрейк, вложила тысячу крон.
Экспедиция Дрейка 1577 года к восточному побережью Южной Америки имела как объявленные, так и тайные цели. Официально, Дрейку было поручено проплыть через Магелланов пролив, найти подходящие участки для колоний и тем же путем вернуться в Англию. В то же время королева надеялась, что он совершит налеты на перуанские порты, где загружались ценностями флотилии испанского Казначейского флота. Так Англия и Испания находились в состоянии мира, пиратские планы Дрейка не упоминались в письменной форме, и ему не было выдано каперское свидетельство. В случае его захвата, Елизавета могла сослаться на то, что он превысил свои полномочия.
Дрейк отплыл из Плимута 13 декабря 1577 года, командуя “Пеликаном” (позднее переименованным в “Голден Хайнд”), четырьмя небольшими судами, примерно 160 матросами и юнгами, а также дюжиной “искателей приключений”, вложивших средства в экспедицию. Доплыв до берегов Африки, флотилия захватила более десятка испанских и португальских кораблей. У Островов Зеленого Мыса Дрейк похитил португальского лоцмана, знакомого с маршрутом в Южную Америку.
После трудного плавания флотилия 20 июня 1578 года достигла Порт-Сент-Хулиана, вблизи Магелланова пролива. Там Дрейк повредил два своих корабля и повесил капитана Томаса Доути, обвинив его в предательстве, подстрекательстве к мятежу и колдовстве. Когда они прошли пролив, жестокий шторм 50 дней гнал корабли на юг. Один корабль потонул, другой вернулся в Англию. Оставался только “Голден Хайнд”.
Дрейк повернул на север и 5 декабря прибыл в Вальпараисо (Чили), захватив ценный испанский приз и разграбив город. Месяц затратили на кренгование “Голден Хайнд” и подготовки к решительным действиям. Дрейк уже год посвятил выполнению официальной задачи по исследованию побережья. Теперь он был готов его грабить. Так как испанцы не ожидали встретить в Тихом океане английских пиратов, много кораблей удалось захватить врасплох.
5 февраля 1579 года Дрейк достиг Африки, откуда перуанское серебро переправляли в Панаму. Он захватил лишь два не особенно ценных приза и направился в Кальяо, порт Лимы. По пути, захватив еще несколько кораблей, Дрейк узнал, что корабль “Какафуэго”, нагруженный ценностями, только что вышел из Кальяо. Так как все другие суда в гавани Кальяо не имели никакого груза, Дрейк немедленно бросился в погоню за “Какафуэго”. Во время погони ему удалось захватить несколько судов. На одном из них он подверг пытке помощника капитана, чтобы узнать, есть ли на судне спрятанные ценности.