Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Это требование к схемам экспрессии генов, которые отнюдь не высечены в камне, возможно, и является той причиной, по которой эпигенетическая репрессия генов-супрессоров новообразований не может быть случайным процессом. Невозможно идти сразу двумя маршрутами. Регуляторные системы, придающие клеткам гибкость, одновременно являются и системами, позволяющими им сбиваться с верного пути. С эволюционной точки зрения, это та плата, которую нам приходится вносить за то, чтобы чувствовать себя Машенькой из сказки про трех медведей. Согласно эпигенетическим сценариям, некоторые из наших клеток не полностью плюрипотентные или окончательно дифференцированные. Напротив, они, не принадлежа ни к тем, ни к другим, колеблются где-то у самой вершины уоддингтоновского эпигенетического ландшафта, готовые в любой момент скатиться вниз.

Питер Лэйрд, работающий, как и Питер Джонс, в Университете Южной Калифорнии, продемонстрировал, как действует эффект домино этой системы в раковых клетках. Его сотрудники сделали анализ схем метилирования ДНК в раковых клетках, обращая особое внимание на промоторы генов-супрессоров новообразований. Как оказалось, гены-супрессоры новообразований, гистоны которых были метилированы комплексом EZH2 в ЭС клетках, в двенадцать раз чаще демонстрировали аномально высокие уровни метилирования ДНК, нежели гены, которые не стали мишенью для EZH2. Питер Лэйрд очень элегантно охарактеризовал этот эффект, заявив, что «обратимая репрессия генов заменена их бессрочным сайленсингом, обрекающим клетку на вечное пребывание в состоянии самообновления и тем самым делающим ее предрасположенной к последующим злокачественным преобразованиям»[199]. Это вполне согласуется с идеей, что раку присущ аспект стволовых клеток. Если клетки закольцованы в состоянии стволовых клеток, в котором они не способны дифференцироваться в клетки на дне эпигенетического ландшафта, то они становятся очень опасными, поскольку в любой момент могут начать делиться, чтобы образовать как можно больше себе подобных клеток.

Жан-Пьер Исса назвал гены, которые эпигенетически подавляются при раке толстой кишки, «сторожами». Это те гены, обычная функция которых заключается в том, чтобы препятствовать самообновлению клеток и подталкивать их к полному превращению в дифференцированные клеточные типы. Подавление этих генов при раке блокирует клетки в присущем стволовым клеткам состоянии постоянного самообновления. В результате создается совокупность клеток, которые способны к делению, к аккумулированию дальнейших эпигенетических изменений и мутаций и к постепенному сползанию в полновесное раковое состояние[200].

Когда мы представляем себе клетки на уоддингтоновском ландшафте, то очень трудно вообразить такие клетки, которые могут задержаться где-нибудь недалеко от его вершины. Мешает нам в этом интуитивное понимание того, что склон — не слишком подходящее место для постоянного пребывания. Если шарик начал катиться по наклонной плоскости, то он будет продолжать катиться по ней, пока какое-нибудь препятствие его не остановит. Но даже если он и остановится, всегда остается шанс, что он возобновит свое движение к подножию холма.

Что же удерживает клетки в таком шатком положении? В 2006 году группа ученых из Института Броуда в Бостоне, работавших под руководством Эрика Ландера, дала, по крайней мере, часть ответа на этот вопрос. Ключевой набор генов в ЭС клетках, тех самых плюрипотентных клетках, которые нам на данный момент известны, как обнаружилось, обладал весьма странной схемой гистоновых модификаций. Это были гены, крайне важные для контролирования того, остаются ли ЭС клетки плюрипотентными, или становятся дифференцированными. У этих генов был метилирован гистон H3K4, который обычно ассоциируется с активацией экспрессии генов. Также метилирован оказался и H3K27. Он обычно ассоциируется с отключением экспрессии генов. Ну, и какая модификация будет иметь при этом решающее значение? Будут ли гены активированы или же репрессированы?

Ответ — и то, и другое. Или ни то, ни другое, в зависимости от того, с какой стороны мы будем изучать этот вопрос. Эти гены находятся в состоянии, которое называется «уравновешенным». Чуть-чуть подтолкните их — измените условия в культуре, чтобы заставить клетки выбрать путь, например, дифференциации, — и одно из этих метилирований будет утрачено. Ген окажется полностью активирован или полностью подавлен, в зависимости от эпигенетической модификации[201].

При раке это имеет огромное значение. Стивен Бэйлин оказался третьим ученым, наряду с Питером Джонсом и Жаном-Пьером Исса, сделавшим колоссальный вклад в то, чтобы эпигенетическая терапия стала реальностью. Он показал, что эти уравновешенные гистоновые модификации присутствуют в ранних раковых стволовых клетках и что именно они играют решающую роль в установлении схем метилирования ДНК в раковых клетках[202].