Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Конечно, значительно большего прогресса можно было бы достичь, если бы мы могли проводить клинические испытания, заранее представляя себе, на борьбу с какими видами рака ориентировано то или иное средство, чем продолжать действовать, полагаясь на слепую удачу. К сожалению, большинство исследователей сходятся во мнении, что испытания противораковых препаратов на животных не позволяют в полной мере судить о том, насколько эти же средства окажутся эффективными при лечении рака у людей. Если говорить до конца откровенно, то это относится не только к противораковым препаратам, нацеленным на эпигенетические ферменты, но и практически ко всей онкологической фармации.

В стремлении обойти эту проблему исследователи как теоретических, так и практических областей пытаются сейчас найти следующее поколение эпигенетических мишеней в онкологии. ДНМТ1 принадлежит к числу ферментов относительно широкого поля деятельности. Метилирование ДНК это, скорее, все или ничего — подлежит ли CpG метилированию или нет? Не проявляют особую избирательность обычно и ГДАЦ. Если им удается получить доступ к ацетилированному лизину на отростке гистона, они удаляют эту ацетиловую группу. На отростке гистона обычно присутствует много лизинов — на гистоне H3, например, их семь. САГК способны подавлять, по меньшей мере, десять различных ферментов ГДАЦ. Вполне вероятно, что каждый из этого десятка способен дезацетилировать любой из семи лизинов на отростке H3, а это вряд ли можно назвать примером точной настройки.

Легких побед не бывает

Вот почему фармакологические исследования сейчас направлены на изучение различных эпигенетических ферментов, которые значительно более ограничены в своей деятельности, чтобы определить, какие из них играют важную роль в развитии разных видов рака. Главная причина этого в том, что проще будет понять клеточную биологию ферментов относительно ограниченного поля деятельности, а это, в свою очередь, поможет определить, какие лекарственные средства окажутся наиболее эффективными для борьбы с тем или иным видом рака.

Первая проблема в осуществлении этих планов выглядит довольно обескураживающей. Какие именно белки нужно исследовать? Существует, пожалуй, не меньше сотни ферментов, накладывающих или удаляющих гистоновые модификации («писателей» и «ластиков» эпигенетического кода). Наверное, не уступают им в численности и белки, считывающие эпигенетический код. Наша задача еще более усложняется тем, что многие из этих «писателей», «ластиков» и «читателей» активно взаимодействуют друг с другом. Как же нам приступить к определению наиболее подходящих кандидатов на главные роли в новых программах по разработке лекарственных средств?

В нашем распоряжении нет таких химических соединений как 5-азацитидин и САГК, на которые мы могли бы опереться в своих исследованиях, поэтому нам остается только рассчитывать на собственные относительно неполные знания рака и эпигенетики. Одна из тем, обещающих принести плоды, состоит в изучении того, как гистоновые и ДНК модификации действуют в тандеме.

Наиболее сильно репрессированные участки генома отличаются высокими уровнями метилирования ДНК и чрезвычайной компактностью. ДНК в них становится предельно туго закрученной и практически недостижимой для ферментов, транскрибирующих гены. Но наибольшую важность представляет вопрос о том, как эти области подвергаются жесткой репрессии. Модель этого процесса продемонстрирована на рисунке 11.3.

^{Рис. 11.3. Схематические изображение того, как различные виды эпигенетических модификаций взаимодействуют друг с другом, постепенно создавая все более жестко репрессированный и туго закрученный участок хромосомы, в результате чего клетке становится чрезвычайно сложно экспрессировать гены с этого участка}

На этой модели показана последовательная цепочка событий, приводящих клетку во все более репрессивное состояние. В соответствии с этой моделью, репрессивные гистоновые модификации притягивают метилтрансферазы ДНК, которые осуществляют метилирование ДНК в области этих гистонов. Это метилирование, в свою очередь, притягивает больше модифицирующих репрессивные гистоны ферментов, в результате чего возникает неизменный цикл, что, в свою очередь, приводит к формированию все более неблагоприятного для экспрессии генов участка.