Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Отсюда следует, что клетки человека нуждаются в SIRT6 для сохранения нормальной структуры теломеров. Но это не единственная роль белка SIRT6. Ацетилирование гистона 3 на аминокислоте 9 связано с экспрессией генов. Когда SIRT6 удаляет эту модификацию, эта аминокислота может быть метилирована другими ферментами, присутствующими в клетке. Метилирование этой позиции на гистоне связано с репрессией генов. Катрин Чуа продолжила эксперименты, результаты которых подтвердили, что изменение уровней экспрессии SIRT6 меняет экспрессию отдельных генов.

Создавая комплекс с определенным белком, SIRT6 в качестве своей мишени избирает специфические гены. Если этот белок присутствует в этих генах, то SIRT6 участвует в петле обратной связи, способствующей подавлению экспрессии гена, включаясь в классический порочный круг. У мышей с нокаутированным геном SIRT6 уровни гистонового ацетилирования на этих генах остаются высокими, потому что петля обратной связи не может быть активирована. Благодаря этому экспрессия этих генов-мишеней у мышей с нокаутированным SIRT6 повышается. Генами-мишенями являются те, которые способствуют саморазрушению или вхождению клетки в состояние перманентного стаза, известного как одряхление. Такие результаты объясняют, почему нокаут гена SIRT6 вызывает преждевременное старение[247]. Дело в том, что гены, ускоряющие процессы, связанные со старением, активируются слишком рано или слишком бурно, и происходит это в молодом возрасте.

Представьте себе пронырливого ремесленника, который встраивает в свои изделия скрытый механизм, вызывающий преждевременный износ. Определенное количество лет это устройство должно бездействовать, иначе, если процесс износа запустится слишком рано, то мастер рискует приобрести репутацию производителя некачественного товара, и никто не станет приобретать его изделия. Нокаут SIRT6 в клетках отчасти похоже на программный сбой, активирующий запуск встроенного механизма износа через, скажем, один месяц вместо двух лет.

Другие гены-мишени SIRT6 связаны с провоцированием воспалительных и иммунных реакций. Это также имеет большое значение для старения, поскольку в результате повышения активности этих путей определенные состояния по мере старения становятся все более частыми. В их число входят специфические признаки определенные сердечнососудистых заболеваний и таких хронических нарушений как ревматоидный артрит.

Есть такое редкое генетическое заболевание, которое называется синдромом Вернера. Страдающие им люди начинают стареть значительно быстрее и гораздо раньше, чем их здоровые сверстники. Этот процесс вызывается мутацией гена, входящего в трехмерную структуру ДНК, где он способствует поддержанию ее правильной конфигураций и закрученности до необходимой для определенного клеточного типа степени сжатости[248]. Обычный белок связывается с теломерами. И делает он эго наиболее эффективно, когда гистоны на теломерах утрачивают ацетиловые группы на аминокислоте 9 гистона H3. Именно эта модификация удаляется ферментом SIRT6. Это еще более убеждает нас в значимости роли белка SIRT6 для контроля старения[249].

Учитывая, что SIRT6 является гистондеацетилазой, было бы интересно исследовать влияние на старение ингибитора гистондеацетилазы. Мы могли бы предположить, что он должен оказывать такое же воздействие, как и нокаут экспрессии фермента SIRT6, то есть ускорить процесс старения. А это, в свою очередь, заставит нас лишний раз задуматься, прежде чем мы станем лечить пациентов такими ингибиторами гистондеацетилазы как САГК. В конце концов, противораковое средство, заставляющее пациента стареть быстрее, едва ли может считаться эффективным.

К счастью, с точки зрения лечения раковых больных, SIRT6 принадлежит к особому классу ферментов гистондеацетилазы, которые называются сиртуинами. В отличие от ферментов, с которыми мы имели дело в главе 11, сиртуины не подвержены влиянию САГК или любых других препаратов-ингибиторов гистондеацетилазы.

Ешьте меньше — проживете дольше

И опять мы возвращаемся к вопросу о том, удалось ли нам хоть сколько-нибудь приблизиться к открытию средства, которое мы могли бы предложить людям, мечтающим жить дольше. Имеющиеся на сегодняшний день данные не выглядят многообещающими, особенно при учете того, что многие механизмы, лежащие в основе процесса старения, являются защитными приспособлениями против развития рака. Нет большого смысла в создании лекарственных средств, способных увеличить продолжительность жизни лет на 50, если они спровоцируют развитие новообразования, которое может убить нас уже через пять лет. Однако существует один способ увеличения продолжительности жизни, уже доказавший свою удивительную эффективность не только для дрожжей или дрозофил, но и для червей и млекопитающих. И называется он ограничением потребления калорий.