Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Теломеры играют решающую роль в борьбе со старением. Чем чаще делится клетка, тем мельче становятся ее теломеры. Таким образом, по мере старения организма теломеры становятся все короче. В конечном итоге они уменьшаются до такой степени, что оказываются не в силах функционировать должным образом. Клетки перестают делиться и могут даже активировать собственный механизм саморазрушения. Единственный тип клеток, не подчиняющийся такому развитию событий, это половые клетки, из которых образуются яйцеклетки или сперматозоиды. В этих клетках теломеры всегда остаются длинными, так что следующее поколение не оказывается ущемленным в долговечности. В 2009 году за открытие механизмов защиты хромосом теломерами и фермента теломеразы. Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джеку Шостаку была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины.

Поскольку теломеры настолько важны для процесса старения, имеет смысл рассмотреть, как они взаимодействуют с эпигенетической системой. Теломеры ДНК позвоночных состоят из сотен раз повторенной последовательности ТТАГГГ. На теломерах нет генов. Кроме того, эта последовательность говорит нам, что на теломерах нет мотивов CpG, следовательно, там не может быть метилирования ДНК. Если и существуют какие-либо эпигенетические эффекты, имеющие значение для теломеров, то они должны основываться на гистоновых модификациях.

Между теломерами и основной частью хромосомы располагаются участки ДНК, которые называются субтеломерными областями. В них содержатся множества цепочек повторяющейся ДНК. Эти повторения менее ограничены в последовательностях, нежели теломеры. В субтеломерных областях в незначительных количествах присутствуют гены. В них есть и некоторые мотивы CpG, так что эти области могут подвергаться не только гистоновым модификациям, но и метилированию ДНК.

Виды эпигенетических модификаций, обычно происходящих на теломерах и в субтеломерных областях, считаются высоко репрессивными. Так как в любом случае на этих участках генов очень мало, и эти модификации, вероятно, не предназначены для подавления отдельных генов. Вместо того, эти репрессивные эпигенетические модификации, скорее всего, участвуют в «сдавливании» концов хромосом. Эпигенетические модификации привлекают белки, обволакивающие концы хромосом, и помогают им оставаться настолько туго закрученными, плотными и неприступными, насколько это только возможно. Отчасти это похоже на то, как концы трубы обматывают изоляционной лентой.

Для клетки потенциальная опасность заключена в том, что все ее теломеры имеют одинаковую последовательность ДНК, так как идентичные последовательности в ядре проявляют тенденцию находить себе подобных и связываться с ними. Столь тесное соседство порождает риск того, что концы различных хромосом могут соединяться друг с другом, особенно когда они оказываются поврежденными и открытыми. Это может привести к самым разнообразным ошибкам, когда клетка, пытаясь рассортировать цепочки хромосом, станет создавать «смешанные» хромосомы, подобные той, что вызывает хроническую гранулоцитарную лейкемию. Обволакивание теломеров репрессивными модификациями, делающими концы хромосом действительно плотно упакованными, значительно снижает вероятность того, что разные хромосомы смогут ошибочно соединиться друг с другом.

Клетка, таким образом, оказывается перед дилеммой, представленной на рисунке 13.1.

^{Рис. 13.1. Аномальное укорачивание или удлинение теломеров в равной степени опасно для клетки}

Если теломеры становятся слишком короткими, это может привести к отключению клетки. А если теломеры будут слишком длинными, повысится риск того, что различные хромосомы начнут соединяться друг с другом, создавая новые стимулирующие развитие рака гены. Репрессия клетки, вероятно, является защитным механизмом, сформировавшимся для снижения риска образования новых провоцирующих рак генов. Это и есть одна из причин, по которым весьма затруднительно будет создать лекарственные препараты, которые бы увеличивали продолжительность жизни, но не повышали бы при этом опасность развития рака.

Что происходит, когда мы создаем новые плюрипотентные клетки? Это может быть сделано с помощью переноса ядра соматической клетки, чему мы были свидетелями в главе 1, или при создании iPS клеток, в чем мы убедились в главе 2. Мы можем пользоваться этими техниками, создавая клонированных животных или человеческие стволовые клетки, предназначенные для лечения дегенеративных заболеваний. В обоих случаях нам необходимо создавать клетки, имеющие нормальную продолжительность жизни. В конце концов, нет никакого смысла создавать нового призового жеребца или клетки для пересаживания в поджелудочную железу больному диабетом подростку, если через короткий промежуток времени жеребец или клетки погибнут из-за «старения» теломера.